Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Заболевания щитовидной железы эндокринология


трудности диагностики в эндокринологии * Клиника Диана в Санкт-Петербурге

Какие заболевания щитовидной железы встречаются чаще всего в эндокринологии? На самом деле их не так много, но все они имеют несколько степеней развития, каждая из которых лечится по-разному и по-разному влияет на организм человека.

Состояния эндокринной системы, требующие лечения

Содержание статьи

  • Избыточная или недостаточная выработка гормонов — речь идет о гипертиреозе или гипотиреозе.
  • Увеличение щитовидной железы, обнаруженное при УЗИ, показывающем объем щитовидной железы.
  • Наличие узлов щитовидной железы (опухолей), когда щитовидная железа состоит из нормальной ткани, но в ней имеются аномальные участки, которые можно почувствовать на ощупь. Аномальные структуры, видимые при ультразвуковом исследовании — очаговые поражения. Аномальная ткань может быть доброкачественной (обычно), реже злокачественной.
  • Воспаление щитовидной железы. 

Все эти изменения могут сосуществовать или нет — поэтому мы имеем дело с 4 болезненными состояниями, дающими 16 типичных комбинаций.

Что такое зоб

Дополнительное объяснение требуется для термина «зоб». Он охватывает следующие расстройства:

  • Щитовидная железа с наличием узелков (опухолей) называется узловым зобом (узелковым). Узловой зоб может или не может быть связан с увеличением щитовидной железы.
  • Увеличенная щитовидная железа без очаговых поражений (узелков) — паренхиматозный зоб. 
  • В случае увеличенной щитовидной железы, состоящей из нормальной ткани, используется термин простой зоб.
  • Загрудинный (средостенный) зоб — это щитовидная железа, которая достигает груди, ниже грудины.
Зоб щитовидной железы

Нарушения щитовидной железы — довольно распространенные заболевания. Например, узлы или очаговые поражения обнаруживаются при УЗИ у каждой второй взрослой женщины, тиреоидит у примерно 10% людей старше 70 лет. Значимость этих нарушений является отдельной проблемой — должны ли они называться болезнью и нужно ли сообщать пациенту, что он болен? Большинство из этих отклонений не являются клинически значимыми, они обнаруживаются случайно, не вызывают никаких патологий и ошибочно связаны со следующими симптомами:

  • ожирение;
  • усталость, недомогание;
  • затрудненное дыхание, стеснение и боль в области шеи;
  • кашель, охриплость.

Означает ли это, что любые нарушения щитовидной железы или вышеуказанные симптомы следует игнорировать? Нет. Что опасно, а что нет, и могут ли симптомы быть связаны с заболеванием щитовидной железы или нет, нам покажут результаты исследований. Эндокринолог, прежде чем сделать вывод, всегда опирается на результаты тестов.

Диагностика заболеваний щитовидной железы

Сначала эндокринолог осматривает пациента. Врач замечает типичные симптомы заболевания щитовидной железы во время беседы с пациентом и осмотра. К сожалению, большинство симптомов являются «неспецифическими», что означает, что они могут быть вызваны многими другими причинами.

Поэтому для подтверждения заболевания щитовидной железы используются объективные тесты:

  • Гипертиреоз и гипотиреоз. Диагностируются на основании анализа крови на гормоны — наиболее чувствительным является тест ТТГ.
  • Увеличение щитовидной железы и узелки. При диагностике этих состояний незаменимо УЗИ щитовидки. 
  • В обоснованных случаях проводится биопсия (пункция) узлов щитовидной железы. 
  • При гипертиреозе с узлами назначается сцинтиграфия, основанная на поглощении щитовидкой йода. 
  • При подозрении на внутрикастическую (загрудинную) щитовидную железу делают рентген.
  • Тиреоидит. Определяют антитела в крови (aTPO, TRAB), также проводится ультразвук.

Тест ТТГ

УЗИ

Биопсия

Нормальный результат анализа крови не указывает на отсутствие узелковых образований щитовидной железы. Точно так же нормальный результат УЗИ не означает, что у пациента нет гипотиреоза или гипертиреоза. При диагностике заболеваний щитовидной железы необходимо проводить комплекс обследований — как минимум УЗИ щитовидной железы и определение уровня гормонов в крови. В зависимости от результатов этих анализов эндокринолог назначает дальнейшую диагностику.

Симптомы заболеваний щитовидки

Какие симптомы могут возникнуть при заболеваниях щитовидной железы? Это сложный вопрос, зависящий от патологии: можно сказать, что все, единичные или ни одного.

Жалобы пациентов, обратившихся к эндокринологу, обычно содержат акцент на проблемы со щитовидной железой. При этом пациенты избегают рассказывать про наличие других симптомов: гинекологических, менопаузальных, андропаузы, остеопороза, кальциевых и фосфатных расстройств, онкологического риска. Чрезвычайно актуальной проблемой являются заболевания, которые могут быть связаны с неправильным образом жизни, ошибочно связанные с предполагаемым или существующим, но бессимптомным заболеванием щитовидной железы. 

Поэтому эндокринолог должен учитывать вероятное замалчивание симптомов, и задавать много дополнительных вопросов, которые, казалось бы не касаются области эндокринологии.

Очень часто симптоматика заболеваний щитовидной железы маскирует другие гораздо более опасные заболевания и приводит к задержке их лечения. С другой стороны, многие заболевания, такие как депрессия, аритмия и недостаточность кровообращения, могут быть результатом заболеваний щитовидной железы.

Выпадение волос, усталость, прибавка в весе, запор

 Эти симптомы являются наиболее частой причиной диагностики щитовидной железы и начала лечения гормонами. Однако статистика показывает, что только у 10% людей вышеуказанные симптомы могут быть связаны с патологиями щитовидки. В остальных случаях заболевание щитовидной железы не обнаруживается или не является причиной проблем, так как протекает бессимптомно или не требует лечения.

Выпадение волос

Усталость

Симптомы заболевания щитовидной железы — детальная информация 

  • Узелки и увеличение щитовидной железы обычно не вызывают никаких симптомов. Но при большом увеличении щитовидной железы, может возникнуть одышка, ощущение давления в области шеи и затруднения при глотании. Узелок щитовидной железы может быть причиной гипертиреоза, который обсуждается ниже, иногда он злокачественный .
  • Гипертиреоз — гиперактивность, потеря веса, постоянное учащенное сердцебиение, иногда мышечная слабость и диарея. Если это расстройство является следствием болезни Грейвса и Базедовой болезни, поэтому могут появиться симптомы, характерные для этого заболевания, например, офтальмопатия щитовидной железы: жалобы на боль, жжение в глазных яблоках, иногда двойное зрение, расстройство цветового зрения.
  • Гипотиреоз — сухость кожи (особенно на локтях и коленях), отечность, увеличение веса (но не всегда за счет увеличения количества жира в организме), запоры, слабость и, прежде всего, симптомы депрессии, а также интеллектуальные нарушения. У пожилых людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, первое проявление гипотиреоза обычно приводит к ухудшению симптомов сердечной недостаточности. Стоит еще раз подчеркнуть, что симптомы гипотиреоза / гипертиреоза являются следствием ненормального уровня гормонов. После выравнивания уровня гормонов они проходят.
  • Тиреоидит. Может быть связан с гипертиреозом, гипотиреозом или увеличением щитовидной железы с соответствующими симптомами, хотя эти патологии часто протекают бессимптомно. Офтальмопатия щитовидной железы, как описано выше, может возникать при болезни Грейвса.
  • Воспалительные заболевания щитовидной железы иногда сопровождаются другими аутоиммунными нарушениями. Вопреки распространенному мнению, тиреоидит, сопровождающийся болями в области шеи, встречается довольно редко (это происходит, например, при подостром тиреоидите Кервена, реже при болезни Грейвса и Базедова).

Как гипертиреоз, так и гипотиреоз могут вызывать нарушения менструального цикла у женщин, а значит — бесплодие.

Есть, конечно, десятки других признаков гипотиреоза, таких как алопеция, брадикардия (медленный сердечный ритм) и гипометаболическая кома. Тем не менее, это симптомы длительного, нелеченного, очень распространенного гипотиреоза у пациентов, которых врач не наблюдал в течение многих лет. 

Брадикардия

Из-за сложной роли, которую играют гормоны щитовидной железы, симптомы гипертиреоза и гипотиреоза могут быть различными. Как это ни парадоксально, на ранних стадиях гипертиреоза или в результате передозировки гормонов щитовидной железы не так уж редко встречается увеличение веса (эти гормоны стимулируют аппетит).

Большинство из вышеупомянутых симптомов неспецифичны, они могут быть вызваны не только заболеванием щитовидной железы, но и многими другими факторами. Нет причин связывать их с заболеваниями щитовидной железы, если результаты объективных тестов, например, определение уровня гормонов или ультразвук не подтверждают этот диагноз.

Какие симптомы обычно не вызваны заболеванием щитовидной железы

  • Кашель, отхаркивание выделений — это, как правило, следствие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), широко известной как хронический бронхит (катаральный).
  • Боль в области шеи чаще всего вызвана проблемами, связанными с патологией позвоночника или дыхательных путей (тиреоидит, вызывающий боль в железе, встречается редко).
  • Компрессия в области шеи и нарушения глотания — железа должна быть значительно увеличена, чтобы вызвать эти симптомы. Если обнаружены только небольшие опухоли — это ложный вывод. Нарушения глотания чаще всего вызваны желудочно-кишечными или неврологическими расстройствами.
  • Охриплость и нарушение речи возникают после операции на щитовидной железе или в случае крупных инфильтрирующих новообразований щитовидки. Обычно такие симптомы являются результатом заболеваний гортани, иногда неврологических заболеваний. Независимо от причин, возникновение этих симптомов требует немедленной оценки ЛОР для выявления или исключения заболевания гортани и оценки подвижности голосовых связок. Если ЛОР-специалист распознает нарушение движения связок без признаков другого заболевания гортани, следует обратиться к эндокринологу, а затем к неврологу.
  • Одышка — это может произойти в присутствии очень увеличенной щитовидной железы. Наиболее распространенными причинами одышки являются респираторные (астма, ХОБЛ, иногда неправильно приравниваемые к астме) и сердечно-сосудистые заболевания.
  • Ожирение — обычно серьезная проблема. Основной причиной этого расстройства являются генетические, пищевые и экологические факторы (отсутствие движений, прием пищи вечером). Стоит помнить, что с возрастом (по разным причинам) потребность в калориях уменьшается, поэтому частое высказывание: «Я ем столько, сколько привык, и толстею» не объясняет проблему. Если не обнаружен декомпенсированный (нелеченный) гипотиреоз или гипертиреоз, связывать нарушения веса с заболеванием щитовидной железы нет причин. 

Кашель

Одышка

Ожирение

Какие другие аномалии являются частой причиной симптомов, которые пациенты ошибочно связывают с заболеванием щитовидной железы

  • Соматические и родственные им расстройства, то есть расстройства, при которых органическая причина не может быть идентифицирована. Их источник — в психике. Пациент соматизирует, то есть чувствует себя больным, хотя таковым не является. До недавнего времени эти расстройства относили к неврозам. Этот диагноз мало что объяснял и сам по себе являлся источником стигматизации и проблем. Развитие психиатрии упорядочило и классифицировало такие состояния на несколько групп расстройств в соматической форме, что открыло новые перспективы для их лечения и устранения. Это наиболее распространенная причина давления на шею, периодической одышки, недомогания и усталости, затрудненного глотания или сердцебиения.
  • Аффективные заболевания, то есть внутренняя (эндогенная) депрессия или биполярное расстройство (циклические перепады настроения). 
  • Менопауза — сердцебиение, потоотделение, возбудимость. 
  • Физические проблемы, связанные с отсутствием движения, физической нагрузкой, избыточным весом, просмотром телевизора более 2 часов в день, неадекватно длительным отпуском по болезни, сознательным или непроизвольным моделированием с целью получения пособия по инвалидности. Состояние проявляется одышкой при физической нагрузке, потоотделением и сердцебиением при физической нагрузке, общим недомоганием.
  • Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ, часто неправильно называемая астмой) — одышка.
  • Ишемическая болезнь сердца — сдавление и боль в основании шеи.
  • Недостаточность кровообращения — одышка, отек.
  • Неврологические расстройства, связанные с болезнью Паркинсона или цереброваскулярным заболеванием — дисфагия, сонливость, недомогание.
  • Болезни гортани — хрипота.
  • Заболевания пищевода — затрудненное глотание, боль и давление в области шеи.
  • Другие желудочно-кишечные заболевания, которые нарушают моторику кишечника, что вызывает запор или диарею. 

Анемия — довольно сложная проблема. С одной стороны, анемия, при которой уровень гемоглобина составляет 10 г / дл, является типичным симптомом у людей с длительным, тяжелым гипотиреозом (при ТТГ 50-100 мЕ / л). С другой стороны, если обнаруживаются небольшие нарушения щитовидной железы или когда уровень гормонов щитовидной железы выравнивается с помощью лекарств, связь такой анемии с заболеванием щитовидной железы является безответственной, например, врач, списывая все на щитовидку, в конечном итоге может пропустить опухоль кишечника.

Чтобы точно диагностировать заболевания щитовидной железы, нужно обращаться к хорошему эндокринологу, который сможет посвятить пациенту столько времени, сколько требуется. Шаблонная постановка диагноза в эндокринологии недопустима.

ОНЛАЙН-ЗАПИСЬ в клинику ДИАНА

Вы можете записаться по бесплатному номеру телефона 8-800-707-15-60 или заполнить контактную форму. В этом случае мы свяжемся с вами сами.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter

Поделиться ссылкой:

Обзор щитовидной железы. Щитовидная железа играет важную роль в регулировании обмена веществ и обеспечении хорошего общего состояния здоровья.

Основы щитовидной железы: как работает щитовидная железа

  • Щитовидная железа регулирует обмен веществ.
  • Два основных гормона щитовидной железы - это Т3 и Т4.
  • Заболевания щитовидной железы распространены, и они включают зоб, гипертиреоз и гипотиреоз.

Основная роль щитовидной железы в эндокринной системе - регулировать метаболизм, то есть способность вашего организма расщеплять пищу и превращать ее в энергию.Пища по сути является топливом для тела, и каждый наш организм использует это топливо с разной скоростью. Вот почему вы часто слышите о том, что у одних людей метаболизм «быстрый», а у других - «медленный».

Щитовидная железа держит ваш метаболизм под контролем благодаря действию гормона щитовидной железы, которое она вырабатывает, извлекая йод из крови и встраивая его в гормоны щитовидной железы. Клетки щитовидной железы уникальны тем, что они очень специализированы для поглощения и использования йода.Все остальные клетки зависят от щитовидной железы, которая управляет своим метаболизмом.

Гипофиз и гипоталамус контролируют работу щитовидной железы. Когда уровень гормонов щитовидной железы падает слишком низко, гипоталамус выделяет гормон высвобождения ТТГ (TRH), который предупреждает гипофиз о выработке тиреотропного гормона (TSH). Щитовидная железа реагирует на эту цепь событий, производя больше гормонов. Чтобы узнать больше, прочитайте нашу статью о как работает щитовидная железа .

Анатомия щитовидной железы

Произведено от греческого слова, означающего щит , щитовидная железа представляет собой железу в форме бабочки, расположенную перед дыхательным горлом (называемым трахеей) и чуть ниже гортани или адамова яблока на шее.Он состоит из двух половин, известных как доли, которые прикреплены полосой ткани щитовидной железы, называемой перешейком.

Во время развития щитовидная железа фактически находится в задней части языка и до рождения должна переместиться к передней части шеи. В редких случаях щитовидная железа перемещается слишком далеко или слишком мало. Бывают даже случаи, когда щитовидная железа остается в задней части языка - это известно как язычная щитовидная железа.

Гормоны щитовидной железы

Два основных гормона, которые производит и выделяет щитовидная железа, - это Т3 (трийодтиронин) и Т4 (тироксин).Нормально функционирующая щитовидная железа вырабатывает примерно 80% Т4 и примерно 20% Т3, хотя Т3 сильнее из пары.

В меньшей степени щитовидная железа также производит кальцитонин, который помогает контролировать уровень кальция в крови.

Заболевания и нарушения щитовидной железы

С щитовидной железой связано множество заболеваний и расстройств. Они могут развиться в любом возрасте и могут возникать в результате множества причин - например, травм, болезней или диетического дефицита.Но в большинстве случаев их можно проследить до следующих проблем:

  • Слишком много или слишком мало гормона щитовидной железы (гипертиреоз и гипотиреоз соответственно).
  • Аномальный рост щитовидной железы
  • Узлы или уплотнения в щитовидной железе
  • Рак щитовидной железы

Некоторые из наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы.

Чтобы узнать больше, прочитайте нашу статью о распространенных проблемах щитовидной железы .

  • Зоб : Зоб - это выпуклость на шее.Токсический зоб связан с гипертиреозом, а нетоксический зоб, также известный как простой или эндемический зоб, вызван дефицитом йода.
  • Гипертиреоз: Гипертиреоз вызывается слишком большим количеством гормона щитовидной железы. Люди с гипертиреозом часто чувствительны к жаре, гиперактивны и чрезмерно едят. Иногда зоб является побочным эффектом гипертиреоза. Это происходит из-за чрезмерной стимуляции щитовидной железы и воспаленных тканей соответственно.
  • Гипотиреоз : Гипотиреоз - распространенное заболевание, для которого характерно слишком мало гормона щитовидной железы.У младенцев это состояние известно как кретинизм. Кретинизм имеет очень серьезные побочные эффекты, включая аномальное образование костей и умственную отсталость. Если вы страдаете гипотиреозом во взрослом возрасте, вы можете испытывать повышенную чувствительность к холоду, снижение аппетита и общую вялость. Гипотиреоз часто остается незамеченным, иногда годами, прежде чем его диагностируют.
  • Одиночные узелки щитовидной железы : Одиночные узелки или уплотнения в щитовидной железе на самом деле довольно распространены - на самом деле, по оценкам, более половины населения будут иметь узелки в щитовидной железе.Подавляющее большинство узелков доброкачественные. Обычно с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (FNA) определяется, является ли узелок злокачественным.
  • Рак щитовидной железы: Рак щитовидной железы встречается довольно часто, хотя долгосрочные показатели выживаемости превосходны. Иногда у людей с раком щитовидной железы возникают такие симптомы, как охриплость голоса, боль в шее и увеличение лимфатических узлов. Рак щитовидной железы может поразить любого человека в любом возрасте, но чаще всего это заболевание разовьется у женщин и людей старше 30 лет.
  • Тиреоидит : Тиреоидит - это воспаление щитовидной железы, которое может быть связано с нарушением функции щитовидной железы (особенно с гипертиреозом). Воспаление может привести к гибели клеток щитовидной железы, в результате чего щитовидная железа не может вырабатывать достаточно гормонов для поддержания нормального обмена веществ в организме. Существует пять типов тиреоидита, и лечение каждого из них индивидуально.

Обновлено: 22.01.19

Щитовидная железа: когда что-то не так

.

границ в эндокринологии | Эндокринология щитовидной железы

Frontiers Редакция

Avenue du Tribunal Fédéral 34
CH - 1005 Lausanne
Switzerland

Тел. +41 (0) 21 510 17 40
Факс +41 (0) 21 510 17 01

По всем вопросам, касающимся рукописей в обзоре и потенциальных конфликтов интересов, обращайтесь эндокринология[email protected]

По вопросам, касающимся тем исследований, заявок редакционной коллегии и разработки журналов, обращайтесь к [email protected]

Frontiers IT HelpDesk

Тел. +41 (0) 21 510 17 10
Факс +41 (0) 21 510 17 01

По техническим вопросам посетите наш справочный центр Frontiers или свяжитесь с нашей командой ИТ-службы поддержки по адресу поддержка @ frontiersin.org

.

границ | Витилиго и аутоиммунные заболевания щитовидной железы

Витилиго: обзор

Витилиго представляет собой наиболее частую причину приобретенной депигментации кожи, волос и полости рта и часто возникает как наследственное заболевание (1). Клинически он характеризуется прогрессирующей потерей меланоцитов, вызывающей появление четко очерченных молочно-белых кожных пятен. Гистологически поражения кожи демонстрируют базальную гипопигментацию и усиление кожного воспаления по сравнению с перилезией нормальной кожи с полной или почти полной потерей меланоцитов в базальном эпидермальном слое (2).После конференции по консенсусу по глобальным проблемам витилиго в 2011 году заболевание было разделено на следующие категории по клиническим параметрам: сегментарное витилиго (SV), несегментарное витилиго (NSV) и смешанное витилиго (MV) (1). SV характеризуется односторонним распределением пятен и встречается реже по сравнению с NSV, который показывает симметричные и двусторонние белые пятна (3). NSV включает различные клинические подтипы витилиго, а именно акрофациальное, генерализованное, слизистое и универсальное витилиго. NSV может быть изначально классифицирован как акрофациальный, а со временем переклассифицирован как генерализованное или универсальное витилиго.С другой стороны, MV включает комбинацию начального SV с последующим появлением через несколько месяцев или лет двусторонних пятен NSV (1, 4).

По оценкам, распространенность витилиго составляет 0,5–1% мирового населения. Однако это может варьироваться от страны к стране. Фактически, распространенность, зарегистрированная в Дании, составляет 0,38%, тогда как в Индии она достигает 8,8% (1, 5, 6). Витилиго может возникнуть в любом возрасте, даже если около 50% случаев диагностированы до 20 лет, и оба пола страдают в равной степени (1, 6).

Из-за своего обезображивающего воздействия витилиго может оказывать пагубное влияние на качество жизни (КЖ) и психическое здоровье пациента (7–9). Недавний обзор исследований, опубликованных за последние два десятилетия, показывает, что у женщин наблюдается большее ухудшение качества жизни, чем у мужчин, у замужних женщин - больше, чем у одиноких, у молодых пациентов - больше, чем у пожилых, а у темнокожих - больше, чем у белых (7, 8). Более того, недавний метаанализ показал, что пациенты с витилиго значительно чаще страдали депрессией (9).Хотя витилиго не является смертельным заболеванием, воздействие ультрафиолетового света на пораженную кожу увеличивает вероятность раздражения кожи и рака (10). Кроме того, витилиго было связано с другими редкими системными заболеваниями, включая синдромы Фогта-Коянаги-Харада, Кабуки, митохондриальную энцефалопатию, лактоацидоз и синдромы инсульта (MELAS) из-за присутствия меланоцитов в других частях тела. тела, например, в глазах, слуховой, нервной и сердечной тканях, где меланоциты, как полагают, играют разные роли, чем в коже (11).В частности, болезнь Фогта – Коянаги – Харада представляет собой аутоиммунное мультисистемное заболевание, характеризующееся гранулематозным панувеитом с экссудативной отслойкой сетчатки, неврологическими и слуховыми проявлениями, а также витилиго. Синдром Кабуки проявляется аномалиями во многих системах органов и характеризуется отличительными чертами лица, включая изогнутые брови, длинные ресницы, длинные раскрытые веки с вывернутыми нижними веками и большие выступающие мочки ушей. Обычно это связано с аутоиммунными заболеваниями, такими как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, тиреоидит и витилиго.Синдром MELAS - это митохондриальное заболевание, вызванное мутациями митохондриального генома. Типичное проявление пациентов с синдромом MELAS описывается названием расстройства. Дополнительные признаки включают судороги, сахарный диабет, потерю слуха, сердечные заболевания, низкий рост, эндокринопатии, психоневрологические нарушения и кожные изменения, включая гипертрихоз, экзему и витилиго.

Патогенез

Хотя было выдвинуто несколько гипотез для объяснения этиопатогенеза витилиго, аутоиммунная теория является наиболее авторитетной, поскольку она подтверждается несколькими эпидемиологическими, клиническими и экспериментальными данными (4, 9, 11-17).Эти исследования показывают, что дефекты меланоцитов стимулируют патогенез витилиго, вызывая у восприимчивых людей аутоиммунный ответ, который приводит к разрушению меланоцитов (11). Несколько экзогенных и эндогенных стимулов связаны с началом заболевания. К экзогенным факторам относятся ультрафиолетовое облучение, травма (феномен Кебнера), стресс, серьезные инфекции, злокачественные новообразования, нервные аномалии, вакцинация, беременность, дисбаланс кальция, некоторые лекарства, гормоны и воздействие цитотоксических соединений.К эндогенным факторам относятся синтез меланина, клеточный метаболизм, пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунные реакции (11, 14, 18–20). Считается, что все они вызывают окислительный стресс в меланоцитах, на что указывают высокие уровни активных форм кислорода (АФК), в основном пероксида водорода и пероксинитрита, обнаруженных в пораженной коже (11, 14, 18–20). Повышение АФК также может быть результатом нарушения антиоксидантной реакции с местным и / или системным дисбалансом антиоксидантных систем (11, 14, 18–20).Например, супероксиддисмутаза присутствует в более высоких уровнях в коже перилезии и в сыворотке крови пациента (17, 20), тогда как уровень антиоксидантного фермента каталазы был обнаружен сниженным в витилигинозной коже по сравнению с нормальной кожей (20). Важная роль, которую играет антиоксидантная система в патогенезе витилиго, дополнительно подтверждается недавним исследованием, показывающим связь между однонуклеотидным полиморфизмом ядерного фактора, геном эритроид 2-подобного 2 ( NRF2 ) и витилиго (19, 21) .Фактор транскрипции Nrf2 регулирует гены, содержащие элементы антиоксидантного ответа (ARE) в своих промоторах и кодирующие белки, которые защищают от окислительного повреждения, вызванного повреждением и воспалением. Кроме того, было показано, что путь Nfr2-ARE / гемоксигеназа-1 функционально недостаточен в здоровом эпидермисе пациентов с витилиго (22). Это согласуется с недавними открытиями, показывающими способность симвастатина защищать меланоциты человека от окислительного стресса, индуцированного H 2 O 2 , путем активации Nrf2 (23).Наконец, сниженные уровни неферментативных антиоксидантов, таких как бета-каротин, убихинон, витамины E и C, ферритин и металлотионеин, могут способствовать увеличению количества ROS, наблюдаемому в витилиго-меланоцитах (19).

Окислительный стресс может влиять на структуру и функции эндоплазматического ретикулума (ЭР), который действует как сенсор клеточного стресса. Расширение ER является признаком меланоцитов на периферии очагов витилиго, а нарушение окислительно-восстановительных реакций, критически важных для правильного сворачивания белка, вызывает накопление незрелых белков и неправильно свернутых пептидов, что приводит к активации реакции развернутого белка (UPR). (24, 25).Последний при устойчивом клеточном стрессе способствует аутоиммунным ответам через апоптотические каскады (19). Фактически было показано, что воздействие химических триггеров витилиго вызывает окислительный стресс и способствует активации UPR в меланоцитах (26). Важность UPR в патогенезе витилиго дополнительно подтверждается несколькими линиями экспериментальных доказательств, которые идентифицировали ген X-box-связывающего белка 1 ( XBP1 ), кодирующего фактор транскрипции, опосредующий активацию UPR, как локус восприимчивости для генерализованных витилиго (27–30).UPR индуцирует также экспрессию цитокинов, таких как IL-6, IL-8, IL-11 и фактор некроза опухоли, и может привлекать клетки врожденной иммунной системы к коже пациентов с витилиго, что подтверждено аберрантной активацией. естественных киллеров и дендритных клеток (ДК) в пораженной коже (11). Совсем недавно была предложена роль кальретикулина (CRT), белка ER, регулирующего внутриклеточный Ca 2+ , в прогрессировании витилиго (19). В частности, при оксидативном стрессе происходит перераспределение CRT из просвета ЭПР на плазматическую мембрану меланоцитов (19).Считается, что поверхностная CRT направляет контакт подвергшихся стрессу меланоцитов с DC, вызывая последующие иммунные ответы и апоптоз меланоцитов. Последний обеспечивает обильное количество антигенных пептидов для антигенпрезентирующих клеток, что приводит к активации Т-клеток, тем самым способствуя аутоиммунитету. В этом контексте также стоит учитывать, что повышенные уровни ROS, как полагают, модифицируют тирозиназу (TYR) и другие меланогенные белки в неоантигены (11). Действительно, у пациентов с витилиго обнаруживаются циркулирующие аутоантитела, направленные к специфическим антигенам меланоцитов, таким как TYR, тирозиназоподобный белок-1 (TRP-1), TRP-2, Pmel17 (или gp100) и мембранный рецептор 1 типа для меланин-концентрирующего гормона. , уровень которого в сыворотке коррелирует с тяжестью заболевания (11, 31–36).В ранних очагах поражения цитотоксические Т-лимфоциты CD8 + были обнаружены рядом с меланоцитами, а периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат можно было оценить на расширяющемся крае активных кожных поражений (37). Кроме того, концентрация меланоцит-специфичных Т-лимфоцитов CD8 + выше в крови пациентов, пораженных витилиго, и коррелирует с активностью заболевания (11, 31, 38). Кроме того, было показано, что интерферон-γ (IFN-γ) играет центральную роль в прогрессировании витилиго за счет высвобождения нескольких хемокинов, таких как CXCL9, 10 и 11 (17, 39).Было также высказано предположение, что IFN-γ может играть прямую роль в патогенезе витилиго после наблюдения, что IFN-γ, полученный из цитотоксических Т-клеток, сам может вызывать апоптоз в меланоцитах (40). Это согласуется с недавними исследованиями, показывающими, что витилиго человека, а также модель витилиго на мышах отражает IFN-γ-специфический иммунный ответ Th2 в коже, который включает IFN-γ-зависимые хемокины (41–44).

Недавние открытия указывают на участие в этом процессе клеток Th27, идентифицированных в пораженной коже пациентов с витилиго (45, 46).Клетки Th27, высвобождая интерлейкин-17, могут индуцировать в активированных иммунных клетках секрецию провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, привлекают и активируют мононуклеарные лимфоциты, активно участвующие в прогрессировании заболевания (46). Наконец, регуляторные Т-клетки (Treg), отвечающие за поддержание периферической толерантности за счет подавления самореактивных Т-клеток, по-видимому, уменьшаются в количестве и имеют функциональные недостатки в пораженной коже пациентов, пораженных витилиго (47).

Ряд исследований показал, что поглощение кератиноцитами меланосом, высвобожденных меланоцитами, происходит через фагоцитарное поглощение в рецептор-опосредованном процессе, с участием протеазно-активированного рецептора-2 и рецептора фактора роста кератиноцитов / рецептора фактора роста фибробластов 2b (KGFR / FGFR2b) (48–50).В недавней работе сообщалось о сниженной экспрессии KGF / FGF7 и его рецептора в патологической гипопигментированной коже, что может способствовать образованию классических молочных пятен витилиго (50).

Наконец, стоит упомянуть, что ряд исследований ассоциаций и генетических связей в масштабе всего генома выявил более 30 различных генов, связанных с повышенным риском витилиго, большинство из которых являются иммунными генами, участвующими как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете. ответы (4, 9, 11, 13).

Связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (AITD)

Помимо вышеупомянутого участия иммунной системы в патогенезе витилиго, эпидемиологические данные дополнительно подтверждают аутоиммунный генез витилиго. В частности, витилиго присутствует в составе аутоиммунных полиэндокринных синдромов (51) и чаще встречается у членов семей пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, псориаз, ревматоидный артрит, диабет 1 типа, системная красная волчанка, злокачественная анемия и AITD (31, 52–69).Последние, как указано в нескольких исследованиях, проведенных за последние десятилетия, представляют собой наиболее частые аутоиммунные заболевания, связанные с витилиго (54, 58, 66–73). Недавний метаанализ, проведенный на 48 статьях, опубликованных между 1968 и 2012 годами, показал, что у пациентов, страдающих витилиго, распространенность AITD составляла 14,3%, в то время как положительная реакция на тироид-специфические антитела (например, антитела к тиреоглобулину (Tg), анти- тироидная пероксидаза и антитеротропиновый рецептор (TSHR)] была обнаружена у 20,8% из них (74).Более того, наличие антител к тиреоидным гормонам в сыворотке крови пациентов, пораженных витилиго, было обнаружено у 77 из 79 проанализированных пациентов с витилиго, что указывает на возможную патогенетическую роль (70, 75). И наоборот, , сообщалось, что распространенность витилиго среди пациентов с AITD колеблется от 2,7 до 7% (66, 67, 76, 77). Также стоит отметить, что риск заболевания щитовидной железы у пациентов с витилиго увеличивается с возрастом (71, 74). В совокупности эти результаты привели к рекомендации проводить скрининг пациентов, страдающих витилиго, на заболевания щитовидной железы и аутоантитела щитовидной железы с целью выявления недиагностированных заболеваний щитовидной железы или оценки риска их проявления в будущем (74, 78).

Молекулярные механизмы, лежащие в основе вилиго и ассоциации аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

Сообщенная ассоциация витилиго с AITD предполагает наличие общих наследственных генов восприимчивости (79–87). Тридцать семь генов предрасположенности были идентифицированы для болезни витилиго и более 15 генов для AITD (79–87). Полногеномный анализ сцепления и исследования ассоциации генов-кандидатов выявили девять локусов, потенциально участвующих как в AITD, так и в витилиго (79–81). Среди них есть органоспецифические гены, такие как гены, кодирующие TYR, Tg и TSHR (81–85).Кроме того, локус восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям (AIS1) был идентифицирован с помощью анализа сцепления по всему геному на хромосоме 1 в семьях, характеризующихся витилиго и тиреоидитом Хашимото (HT) (86–88). Среди 27 генов, отображаемых в локусе AIS1, фактор транскрипции вилки D3, по-видимому, является наиболее вероятным, ответственным за сопутствующее возникновение витилиго и AITD (86, 89). Кроме того, однонуклеотидный полиморфизм гена PTPN22 , кодирующего лимфоид-специфическую фосфатазу, характерен для пациентов с витилиго и AITD (79).Эти данные предполагают, что наблюдаемая связь между витилиго и AITD может быть объяснена, по крайней мере частично, общим набором генов восприимчивости.

Интересны недавно опубликованные наблюдения, показывающие экспрессию меланоцит-специфического антигена в тканях щитовидной железы пациентов с ГТ, а также в тканях щитовидной железы здоровых людей (88). В частности, ткани щитовидной железы от пациентов с HT без витилиго и нормальные ткани щитовидной железы были отрицательными по экспрессии NKI / beteb, Pmel17, TRP-1, HMB-45 и S100, тогда как они были положительными по экспрессии TRP- 2, ассоциированный с лизосомами мембранный белок 1 (LAMP1) и CD69.Интересно, что TYR был обнаружен только в щитовидной железе от пациентов с HT. Более того, уровни LAMP1 и CD69 были выше в щитовидной железе при ГТ по сравнению с нормальной щитовидной железой (90). Различия в типе и количестве антигенов меланоцитов, наблюдаемые в щитовидной железе у пациентов с ГТ, могут служить иммунологической основой вторичного витилиго, связанного с ГТ. И наоборот, , было показано, что различные типы клеток кожи, включая кератиноциты, дермальные фибробласты и меланоциты, экспрессируют функциональный TSHR и другие тироид-специфические антигены, включая Tg, тиреопероксидазу и симпортер натрия / йодида (91, 92).Таким образом, можно предположить, что у пациентов с витилиго активация иммунной системы против этих антигенов, экспрессируемых в меланоцитах витилиго, может вызвать вторичный AITD.

Заключение

Знания о патогенезе витилиго значительно расширились за последние десятилетия, начиная с выяснения молекулярных механизмов, лежащих в основе этиологии и прогрессирования заболевания, а также связи с другими аутоиммунными расстройствами. Несколько генов предрасположенности были идентифицированы как у пациентов с витилиго, так и у пациентов с AITD, что, наряду с идентификацией общих антигенов между меланоцитами и тироцитами, может способствовать объяснению наблюдаемой связи между AITD и витилиго.

Авторские взносы

Все авторы внесли свой вклад в первый проект статьи и ее редакцию и одобрили ее окончательную версию.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензенты SF и IR и редактор по обработке заявили о своей общей принадлежности.

Список литературы

1.Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, Katayama I, Hamzavi I, Lan CC и др. Участники консенсусной конференции по глобальной проблеме Vitiligo. Pigment Cell Melanoma Res (2012) 25: E1–13. DOI: 10.1111 / j.1755-148X.2012.00997.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ezzedine K, Gauthier Y, Leauté-Labrèze C, Marquez S, Boucht-nei S, Jouary T., et al. Сегментарное витилиго, связанное с генерализованным витилиго (смешанное витилиго): ретроспективная серия случаев с участием 19 пациентов. J Am Acad Dermatol (2011) 65: 965–71.DOI: 10.1016 / j.jaad.2010.08.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Бель П.Н., Бхатия РК. 400 случаев витилиго. Клинико-терапевтический анализ. Indian J Dermatol (1972) 17: 51–6.

Google Scholar

5. Ховиц Дж., Бродтхаген Х., Шварц М., Томсен К. Распространенность витилиго. Эпидемиологическое обследование на острове Борнхольм, Дания. Arch Dermatol (1977) 113: 47–52. DOI: 10.1001 / archderm.1977.01640010049006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Амер А.А., Гао XH. Качество жизни пациентов с витилиго: анализ результатов индекса качества жизни дерматологии за последние два десятилетия. Int J Dermatol (2016) 55: 608–14. DOI: 10.1111 / ijd.13198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Pandve HT. Витилиго: это просто дерматологическое заболевание? Indian J Dermatol (2008) 53: 40–1. DOI: 10.4103 / 0019-5154.39745

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Лай Ю., Ю Ю., Кеннеди С., Шварц Р. А.. Витилиго и депрессия: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Br J Dermatol (2016) 177 (3): 708–18. DOI: 10.1111 / bjd.15199

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Патель С., Рауф А., Хан Х., Мехер Б.Р., Хассан СБУ. Целостный обзор аутоиммунного заболевания витилиго с акцентом на случайные факторы. Biomed Pharmacother (2017) 92: 501–8. DOI: 10.1016 / j.biopha.2017.05.095

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Родригес М., Эззедин К., Хамзави И., Пандья А.Г., Харрис Дж. Э., Рабочая группа по витилиго. Новые открытия в патогенезе и классификации витилиго. J Am Acad Dermatol (2017) 77: 1–13. DOI: 10.1016 / j.jaad.2016.10.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Manga P, Elbuluk N, Orlow SJ. Последние достижения в понимании витилиго. F1000Res (2016) 5 (F1000 Faculty Rev): 2234. DOI: 10.12688 / f1000research.8976.1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Xie H, Zhou F, Liu L, Zhu G, Li Q, Li C и др. Витилиго: как аутоантигены, вызванные окислительным стрессом, вызывают аутоиммунитет? J Dermatol Sci (2016) 81: 3–9. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2015.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Шравани П.В., Бабу Н.К., Гопал К.В., Рао Г.Р., Рао А.Р., Мурти Б. и др. Определение оксидативного стресса при витилиго путем измерения уровней супероксиддисмутазы и каталазы в витилигинозной и не витилигиальной коже. Indian J Dermatol Venereol Leprol (2009) 75: 268–71.DOI: 10.4103 / 0378-6323.48427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Сун П., Ли К., Лю Л., Ван Х, Цзянь З, Чжан В. и др. Генетический полиморфизм области промотора Nrf2 связан с риском витилиго у китайцев хань. J Cell Mol Med (2016) 20: 1840–50. DOI: 10.1111 / JCMM.12874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Jian Z, Li K, Song P, Zhu G, Zhu L, Cui T, et al. Нарушение активации сигнального пути Nrf2-ARE подрывает реакцию на окислительный стресс, индуцированную h3O2: возможный механизм дегенерации меланоцитов при витилиго. J Invest Dermatol (2014) 134: 2221–30. DOI: 10.1038 / jid.2014.152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Чанг И, Ли С., Го В., Ян И, Чжан В., Чжан К. и др. Симвастатин защищает меланоциты человека от окислительного стресса, вызванного H 2 O 2 , путем активации Nrf2. J Invest Dermatol (2017) 137: 1286–96. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.01.020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Boissy RE, Liu YY, Medrano EE, Nordlund JJ.Структурная аберрация грубого эндоплазматического ретикулума и компартментализация меланосом в многолетних культурах меланоцитов от пациентов с витилиго. J Invest Dermatol (1991) 97: 395–404. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12480976

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Туси С., Орлоу С., Манга П. Фенолы, индуцирующие витилиго, активируют ответ развернутого белка в меланоцитах, что приводит к усилению активности IL6 и IL8. J Invest Dermatol (2012) 132: 2601–9.DOI: 10.1038 / jid.2012.181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Chen JJ, Huang W., Gui JP, Yang S, Zhou FS, Xiong QG, et al. Новая связь с генерализованным витилиго на 4q13-q21, выявленная в ходе полногеномного анализа сцепления в китайских семьях. Am J Hum Genet (2005) 76: 1057–65. DOI: 10.1086 / 430279

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Рен Й, Ян С., Сюй С., Гао М., Хуанг В., Гао Т. и др. Генетическая изменчивость промоторной последовательности модулирует экспрессию XBP1 и генетический риск витилиго. PLoS Genet (2009) 5: e1000523. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1000523

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Бирли С.А., Джин И., Беннетт Д.К., Хербстман Д.М., Уоллес М.Р., Маккормак В.Т. и др. Всесторонний анализ ассоциации генов-кандидатов для генерализованного витилиго поддерживает XBP1, FOXP3 и TSLP. J Invest Dermatol (2011) 131: 371–81. DOI: 10.1038 / jid.2010.337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Акоста-Альвеар Д., Чжоу И., Блейс А., Цикитис М., Ленц Н.Х., Ариас С. и др. XBP1 контролирует различные сети регуляции транскрипции, специфичные для разных типов клеток и состояний. Mol Cell (2007) 27: 53–66. DOI: 10.1016 / j.molcel.2007.06.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Алхатиб А., Файн П.Р., Тоди А., Беннетт, округ Колумбия, Шприц Р.А. Эпидемиология витилиго и связанных с ним аутоиммунных заболеваний у кавказских пробандов и их семей. Pigement Cell Melanoma Res (2003) 16: 208–14.DOI: 10.1034 / j.1600-0749.2003.00032.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Харнинг Р., Цуй Дж., Быстрин Дж. К. Связь между частотой и уровнем антител к пигментным клеткам и активностью заболевания при витилиго. J Invest Dermatol (1991) 97: 1078–80. DOI: 10.1111 / 1523-1747.ep12492607

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Уда Х, Такей М., Мисима Ю. Иммунопатология обыкновенного витилиго, лейкодермы Саттона и витилиго, связанного с меланомой, в связи с эффектами стероидов.II. Отложения IgG и C3 в коже. J Кожный патолог (1984) 11: 114–24. DOI: 10.1111 / j.1600-0560.1984.tb00361.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Окамото Т., Ирие Р.Ф., Фуджи С., Хуанг С.К., Низзе А.Дж., Мортон Д.Л. и др. Иммунный ответ против тирозиназы, связанного с протеином-2, у пациентов с витилиго и меланомой, получающих активную специфическую иммунотерапию. J Invest Dermatol (1998) 111: 1034–9. DOI: 10.1046 / j.1523-1747.1998.00411.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Кемп EH, Gawkrodger DJ, Watson PF, Weetman AP. Аутоантитела к меланоцит-специфическому белку человека Pmel17 в сыворотке крови пациентов с витилиго: чувствительный и количественный радиоиммуноанализ (РИА). Clin Exp Immunol (1998) 114: 333–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.1998.00746.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Кемп Э. Х., Уотерман Э. А., Хоуз Б. Э., О'Нил К., Готтумуккала Р. В., Гавкроджер Д. Д. и др. Рецептор 1 гормона, концентрирующего меланин, новая мишень аутоантител при витилиго. J Clin Invest (2002) 109: 923–30. DOI: 10.1172 / JCI0214643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Le Poole IC, van den Wijngaard RM, Westerhof W, Das PK. Присутствие Т-клеток и макрофагов в коже воспалительного витилиго соответствует исчезновению меланоцитов. Am J Pathol (1996) 148: 1219–28.

PubMed Аннотация | Google Scholar

38. Огг Г.С., Род Данбар П., Ромеро П., Чен Дж.Л., Церундоло В. Высокая частота специфичных для кожи меланоцитов цитотоксических Т-лимфоцитов при аутоиммунном витилиго. J Exp Med (1998) 188: 1203–8. DOI: 10.1084 / jem.188.6.1203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Феррари С.М., Фаллахи П., Сантагуида Дж., Вирили К., Руффилли И., Рагуза Ф. и др. Циркуляция CXCL10 увеличивается при несегментарном витилиго, при наличии или отсутствии аутоиммунного тиреоидита. Autoimmun Rev (2017) 16 (9): 946–50. DOI: 10.1016 / j.autrev.2017.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Ян Л., Вэй Й, Сунь Й, Ши В., Ян Дж, Чжу Л. и др. Интерферон-гамма подавляет меланогенез и индуцирует апоптоз меланоцитов: центральная роль CD8 + цитотоксических Т-лимфоцитов при витилиго. Acta Derm Venereol (2015) 95: 664–70. DOI: 10.2340 / 00015555-2080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Антонелли А., Феррари С.М., Фаллахи П. Роль хемокина Th2 CXCL10 в витилиго. Ann Transl Med (2015) 3 (Приложение 1): S16. DOI: 10.3978 / j.иссн.2305-5839.2015.03.02

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Рашиги М., Агарвал П., Ричмонд Дж. М., Харрис Т.Х., Дрессер К., Су М.В. и др. CXCL10 имеет решающее значение для прогрессирования и поддержания депигментации в модели витилиго у мышей. Sci Transl Med (2014) 6: 223ra23. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3007811

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Харрис Дж. Э., Харрис Т. Х., Венингер В., Уэрри Е. Дж., Хантер, Калифорния, Турка, Лос-Анджелес.Модель витилиго на мышах со сфокусированной эпидермальной депигментацией требует IFN-γ для аутореактивного накопления CD8 + Т-клеток в коже. J Invest Dermatol (2012) 132: 1869–76. DOI: 10.1038 / jid.2011.463

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Сантагуида М.Г., Дель Дука СК, Вирили С., Гаргано Л., Чентанни М. Присутствие несегментарного витилиго изменяет внутриклеточные субпопуляции цитокинов у пациентов с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Int J Immunopathol Pharmacol (2010) 23: 1203–9.DOI: 10.1177 / 039463201002300424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Wang CQ, Cruz-Inigo AE, Fuentes-Duculan J, Moussai D., Gulati N, Sullivan-Whalen M, et al. Клетки Th27 и активированные дендритные клетки увеличиваются при поражениях витилиго. PLoS One (2011) 6: e18907. DOI: 10.1371 / journal.pone.0018907

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Котобуки Ю., Танемура А., Ян Л., Итои С., Ватая-Канеда М., Мурота Х. и др.Нарушение регуляции функции меланоцитов Th27-родственными цитокинами: значение инфильтрации клеток Th27 при аутоиммунном вульгарном витилиго. Pigment Cell Melanoma Res (2012) 25: 219–30. DOI: 10.1111 / j.1755-148X.2011.00945.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Двиведи М., Кемп Э. Х., Ладда Н. С., Мансури М. С., Уитман А. П., Бегум Р. Регулирующие Т-клетки при витилиго: значение для патогенеза и терапии. Autoimmun Rev (2015) 14: 49–56.DOI: 10.1016 / j.autrev.2014.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Belleudi F, Purpura V, Scrofani C, Persechino F, Leone L, Torrisi MR. Экспрессия и передача сигналов тирозинкиназы FGFR2b / KGFR регулируют фагоцитоз и поглощение меланосом в кератиноцитах человека. FASEB J (2011) 25: 170–81. DOI: 10.1096 / fj.10-162156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Purpura V, Persechino F, Belleudi F, Scrofani C, Raffa S, Persechino S, et al.Снижение экспрессии KGF / FGF7 и его рецептора при патологической гипопигментации. J Cell Mol Med (2014) 18: 2553–7. DOI: 10.1111 / jcmm.12411

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Канлифф В.Дж., Холл Р., Ньюэлл Д.Д., Стивенсон С.Дж. Витилиго, заболевания щитовидной железы и аутоиммунитет. Br J Dermatol (1968) 80: 135–9. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.1968.tb12282.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Гилл Л., Зарбо А., Иседе П., Якобсен Г., Лим Х.В., Хамзави И.Коморбидные аутоиммунные заболевания у пациентов с витилиго: кросс-секционное исследование. J Am Acad Dermatol (2016) 74: 295–302. DOI: 10.1016 / j.jaad.2015.08.063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Лаберже Дж., Майлу К.М., Гован К., Холланд П., Беннетт Д.К., Файн П.Р. и др. Раннее начало заболевания и повышенный риск других аутоиммунных заболеваний при семейном генерализованном витилиго. Pigment Cell Res (2005) 18: 300–5. DOI: 10.1111 / j.1600-0749.2005.00242.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Америо П., Ди Ролло Д., Карбон А., Ауриемма М., Марра М.Э., Де Ремигис П. и др. Полигландулярные аутоиммунные заболевания в дерматологических клинических условиях: аутоиммунные заболевания, связанные с витилиго. Eur J Dermatol (2010) 20: 354–8. DOI: 10.1684 / ejd.2009.0939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Нарита Т., Ойсо Н., Фукаи К., Кабашима К., Кавада А., Сузуки Т.Генерализованное витилиго и связанные с ним аутоиммунные заболевания у японских пациентов и их семей. Allergol Int (2011) 60: 505–8. DOI: 10.2332 / аллерголинт.11-OA-0303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Чу С.Ю., Чен Ю.Дж., Ценг В.С., Линь М.В., Чен Т.Дж., Хван С.Й. и др. Профили коморбидности среди пациентов с очаговой алопецией: важность возраста начала, общенациональное популяционное исследование. J Am Acad Dermatol (2011) 65: 949–56. DOI: 10.1016 / j.jaad.2010.08.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Хуан К.П., Мулланги С., Го Й., Куреши А.А. Аутоиммунные, атопические и коморбидные состояния психического здоровья, связанные с очаговой алопецией в Соединенных Штатах. JAMA Dermatol (2013) 149: 789–94. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2013.3049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Даубер Р.П. Покровные ассоциации злокачественной анемии. Br J Dermatol (1970) 82: 221–3.DOI: 10.1111 / j.1365-2133.1970.tb12428.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Граннет И., Ховиц Дж., Рейманн Ф., Шварц М. Витилиго и злокачественная анемия. Arch Dermatol (1970) 101: 82–5. DOI: 10.1001 / archderm.1970.04000010084015

CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Фаллахи П., Феррари С.М., Руффилли И., Элиа Дж., Бирикотти М., Вита Р. и др. Ассоциация других аутоиммунных заболеваний у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом: обзор литературы и отчет большой серии пациентов. Autoimmun Rev (2016) 15: 1125–8. DOI: 10.1016 / j.autrev.2016.09.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Ruggeri RM, Trimarchi F, Giuffrida G, Certo R, Cama E, Campennì A, et al. Сопутствующие аутоиммунные заболевания при тиреоидите Хашимото: разные модели ассоциации в зрелом и детском / подростковом возрасте. Eur J Endocrinol (2017) 176: 133–41. DOI: 10.1530 / EJE-16-0737

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Сайлам Куртипек Г., Джихан Ф.Г., Эрайман Демирбаш Ş, Атасевен А. Частота аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у пациентов с очаговой алопецией и витилиго. Biomed Res Int (2015) 2015: 435947. DOI: 10.1155 / 2015/435947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Неджад С.Б., Кадим Х.Х., Наземан Л., Фадаи Р., Голдаст М. Частота аутоиммунных заболеваний у лиц, страдающих витилиго, по сравнению с нормальным населением. Pak J Biol Sci (2013) 16: 570–4.DOI: 10.3923 / pjbs.2013.570.574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Колуччи Р., Лотти Ф., Драгони Ф., Аруначалам М., Лотти Т., Бенвенга С. и др. Высокая распространенность циркулирующих аутоантител против гормонов щитовидной железы при витилиго и корреляция с клиническими и историческими параметрами пациентов. Br J Dermatol (2014) 171: 786–98. DOI: 10.1111 / bjd.13286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Lazzeri L, Colucci R, Cammi A, Dragoni F, Moretti S.Начало витилиго у взрослых: многомерный анализ предполагает необходимость скрининга щитовидной железы. Biomed Res Int (2016) 2016: 8065765. DOI: 10.1155 / 2016/8065765

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Пэ Дж. М., Ли Дж. Х., Юн Дж. С., Хан Б., Хан Т. Ю. Витилиго и явные заболевания щитовидной железы: общенациональное популяционное исследование в Корее. J Am Acad Dermatol (2017) 76: 871–8. DOI: 10.1016 / j.jaad.2016.12.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74.Vrijman C, Kroon MW, Limpens J, Leeflang MM, Luiten RM, van der Veen JP, et al. Распространенность заболеваний щитовидной железы у пациентов с витилиго: систематический обзор. Br J Dermatol (2012) 167: 1224–35. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2012.11198.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Колуччи Р., Лотти Ф., Аруначалам М., Лотти Т., Драгони Ф., Бенвенга С. и др. Корреляция аутоантител к гормонам щитовидной железы в сыворотке крови с самооценкой воздействия разрушителей щитовидной железы в группе пациентов с несегментарным витилиго. Arch Environ Contam Toxicol (2015) 69: 181–90. DOI: 10.1007 / s00244-015-0138-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Шонг Ю.К., Ким Дж.А. Витилиго при аутоиммунном заболевании щитовидной железы. Тироидология (1991) 3: 89–91.

Google Scholar

78. Лю М., Мерфи Э., Амерсон Э. Переосмысление скрининга на аутоиммунитет щитовидной железы при витилиго. J Am Acad Dermatol (2016) 75: 1278–80. DOI: 10.1016 / j.jaad.2016.04.029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Джин И, Бирлеа С.А., Файн П.Р., Феррара ТМ, Бен С., Риккарди С.Л. и др. Полногеномный ассоциативный анализ идентифицирует 13 новых локусов восприимчивости к генерализованному витилиго. Нат Генет (2012) 44: 676–80. DOI: 10,1038 / нг.2272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Медичи М., Порку Э., Пистис Дж., Теумер А., Браун С.Дж., Дженсен Р.А. и др. Идентификация новых генетических локусов, связанных с антителами к тироидной пероксидазе и клиническим заболеванием щитовидной железы. PLoS Genet (2014) 10: e1004123.DOI: 10.1371 / journal.pgen.1004123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Алхатиб А., Ярун Ю., Таштуш Р. Полиморфизмы в гене NLRP1 и предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы. Аутоиммунитет (2013) 46: 215–21. DOI: 10.3109 / 08916934.2013.768617

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Алхатиб А., Стетлер Г.Л., Олд В., Талберт Дж., Ульхорн С., Тейлор М. и др. Картирование локуса аутоиммунной восприимчивости (AIS1) к хромосоме 1p31.3-п32.2. Hum Mol Genet (2002) 11: 661–7. DOI: 10,1093 / hmg / 11.6.661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Файн П.Р., Гован К., Лаберж Г.С., Алхатиб А., Стетлер Г.Л., Тальберт Дж. И др. Полногеномный скрининг генерализованного витилиго: подтверждение AIS1 на хромосоме 1p31 и доказательства наличия дополнительных локусов восприимчивости. Am J Hum Genet (2003) 72: 1560–4. DOI: 10.1086 / 375451

CrossRef Полный текст | Google Scholar

88.Spritz RA, Gowan K, Bennett DC, Fain PR. Новые локусы восприимчивости к витилиго на хромосомах 7 (AIS2) и 8 (AIS3), подтверждение SLEV1 на хромосоме 17 и их роль в аутоиммунном диатезе. Am J Hum Genet (2004) 74: 188–91. DOI: 10.1086 / 381134

CrossRef Полный текст |

.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

Цель обзора . Исследования в области аутоиммунных заболеваний щитовидной железы публикуются с января 2005 года. Обзор разделен на области этиологии, аутоиммунных свойств, аутоантител, механизма повреждения клеток щитовидной железы, B-клеточных ответов и T-клеточных ответов. Также рассматривается диагноз и связь между аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, новообразованием и заболеваниями почек. Недавние открытия . Сообщалось об аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы у людей, живущих в разных частях мира, включая Северную Америку, Европу, Балканы, Азию, Ближний Восток, Южную Америку и Африку, хотя приведенные цифры не полностью отражают количество инфицированных за год.Случаи не распознаются из-за неточного диагноза и, следовательно, рассматриваются как другие заболевания. Однако самые последние исследования показали, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы человека (AITD) поражают до 5% населения в целом и чаще встречаются у женщин в возрасте от 30 до 50 лет. Резюме . Аутоиммунное заболевание щитовидной железы - результат сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. В целом, этот обзор расширил наши представления о механизме патогенеза AITD и взаимосвязи между аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, новообразованием и заболеванием почек.Он открыл новые направления исследований, которые в конечном итоге приведут к улучшению клинической практики.

1. Введение

Основными заболеваниями щитовидной железы человека являются зоб (диффузный или узловой), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и новообразования [1]. Типы тиреоидита вызывают воспаление ткани щитовидной железы и могут выделять предварительно сформированный гормон из коллоидного пространства, вызывая тиреотоксикоз, который носит временный характер и сопровождается выздоровлением или развитием гипотиреоза.При остром и подостром тиреоидите часто присутствует болезненность щитовидной железы и боль в шее. С другой стороны, тихий тиреоидит лишен местных симптомов [2].

В США и Канаде экстраполированные значения распространенности составляют 5 873 108 и 650 157, соответственно. В Австрии и Бельгии распространенность составляет 163 495 и 206 965, соответственно. В Боснии и Македонии распространенность составляет 8 152 и 40 801, соответственно. Для Китая и Индии распространенность составляет 25 976 952 и 21 301 412, соответственно, а в Египте и Иране - 1 522 348 и 1 350 064, соответственно.В Южной Африке распространенность составляет 888 969 [3]. Ежегодная заболеваемость тиреоидитом Хашимото во всем мире оценивается в 0,3–1,5 случая на 1000 человек, в то время как болезнь Грейвса оценивается примерно в 5 случаев на 10 000 человек [4].

AITD у человека в целом включают болезнь Грейвса (GD) и тиреоидит Хашимото (HT), которые являются наиболее частыми причинами дисфункции щитовидной железы и неэндемического зоба [4]. Эти состояния возникают из-за сложных взаимодействий между экологическими и генетическими факторами [5] и характеризуются реактивностью по отношению к собственным тироидным антигенам, которые выражаются в характерных воспалительных или антирецепторных аутоиммунных заболеваниях [6, 7].Среди основных генов восприимчивости к AITD, которые были идентифицированы и охарактеризованы, является локус гена HLA-DR, а также гены, не относящиеся к MHC, включая гены CTLA-4, CD40, PTPN22, тиреоглобулина и рецепторов TSH [8]. Основные триггеры AITD из окружающей среды включают йод, лекарства, инфекцию, курение, стресс и генетическую предрасположенность к AITD, которые приводят к новым предполагаемым механизмам, с помощью которых взаимодействия генетики и окружающей среды могут приводить к развитию аутоиммунитета щитовидной железы [9].

Первые патологические признаки аутоиммунного тиреоидита были описаны в 1912 году [10], когда пациенты с зобом демонстрировали диффузную инфильтрацию лимфоцитов, атрофию фолликулярных клеток, наличие гранулированных тироцитов (онкоцитарных клеток или клеток Хертла) и фиброз на гистологических изображениях их пациентов. ткани щитовидной железы [10].Тиреоидит Хашимото направлен против тироидных антигенов и является наиболее частой причиной гипотиреоза [11]. Заболеваемость составляет 0,3–1,5 на 1000 человек в год, и она в 4–10 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин [8, 11, 12]. Тиреоидит Хашимото чаще встречается в регионах с высоким потреблением йодированной соли с пищей, а курение увеличивает риск [8]. Зоб можно увидеть при предъявлении, но чаще встречается атрофия щитовидной железы. Тиреоидит Хашимото связан с другими эндокринными заболеваниями при синдроме полигландулярной аутоиммунной недостаточности (болезнь Аддисона, сахарный диабет типа 1 и гипогонадизм) [8].Диагноз ставится на основании клинических особенностей, повышенного уровня ТТГ, низкого уровня гормона щитовидной железы и наличия антител к антитироидной пероксидазе (анти-ТПО) [13].

болезнь Грейвса, с другой стороны, включает связывание аутоантител с рецептором ТТГ, что приводит к стимуляции. Это наиболее частая причина тиреотоксикоза [14]. Активация рецепторов стимулирует рост и функцию тироцитов [15]. Заболевание чаще встречается у белых и азиатов, а заболеваемость ниже у афроамериканцев, а соотношение женщин и мужчин составляет 3.5: 1 [16]. Это чаще встречается у пациентов с семейным анамнезом заболеваний щитовидной железы, особенно болезни Грейвса. Признаки болезни Грейвса включают отек передней части голени (претибиальная микседема), заболевание щитовидной железы (выпуклость глаз, отставание век, отставание глазного яблока, экзофтальм, отек век, хемоз и слабость экстраокулярных мышц), а также усиление пигментации и витилиго. Офтальмопатия щитовидной железы встречается примерно у 50% пациентов Грейвса. Курение является фактором риска, и терапевтические варианты включают местные меры по борьбе с воспалением - глюкокортикоиды, плазмаферез и иммуносупрессоры, а также орбитальное облучение, декомпрессивную хирургию и абляцию щитовидной железы [2].

2. Этиология

Этиология AITD многофакторна. Восприимчивость к заболеванию определяется сочетанием иммунного механизма, генетики, факторов окружающей среды (йод, инфекция и стресс) и конституциональных факторов.

3. Иммунные механизмы

В патогенез гипертиреоза Грейвса могут быть вовлечены различные иммунные механизмы. Основными механизмами, для которых есть некоторые доказательства, являются молекулярная мимикрия (кроссовер специфичности), экспрессия HLA (человеческих лейкоцитов) молекул (антигенов) клетками щитовидной железы и активация стороннего наблюдателя [17].

4. Молекулярная мимикрия

Молекулярная мимикрия подразумевает структурное сходство между некоторым инфекционным или другим экзогенным агентом и белками человека, так что антитела и Т-клетки, активированные в ответ на экзогенный агент, реагируют с человеческим белком, в данном случае с одним или несколькими тироидными белки. Например, при анализе 600 моноклональных антител, продуцируемых против большого количества вирусов, 4 процента моноклональных антител вступили в перекрестную реакцию с неинфицированными тканями [18].

5. Аномальная экспрессия молекул HLA II клетками щитовидной железы

Эпителиальные клетки щитовидной железы пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (включая болезнь Грейвса), но не здоровые субъекты, экспрессируют молекулы MHC класса II, особенно молекулы HLA-DR [19]. Эта экспрессия может быть прямым результатом вирусных или других инфекций эпителиальных клеток щитовидной железы, или может быть индуцирована цитокинами, такими как интерферон-гамма, продуцируемыми Т-клетками, которые были привлечены к железе либо инфекцией, либо непосредственно из-за присутствия тироидных антигенов [20].

Экспрессия молекул класса II обеспечивает механизм презентации тироидных антигенов и активации аутореактивных Т-клеток с потенциалом персистенции заболевания щитовидной железы [20]. Несколько экспериментальных наблюдений подтверждают эту гипотезу: индукция молекул класса II на эпителиальных клетках щитовидной железы интерфероном-гамма может вызывать аутоиммунный тиреоидит у восприимчивых мышей [21]; вирусы могут напрямую индуцировать экспрессию молекул класса II на клетках щитовидной железы, независимо от секреции цитокинов [20, 22]; эпителиальные клетки щитовидной железы, экспрессирующие молекулы класса II, могут представлять вирусные пептидные антигены клонированным Т-клеткам [23]; клоны тироидных антиген-специфических Т-клеток у нормальных крыс специфически реагируют с клонированными аутологичными клетками щитовидной железы в отсутствие более традиционных антигенпредставляющих клеток [24]; и животная модель болезни Грейвса, индуцированной клетками, экспрессирующими TSHR, эффективна только тогда, когда клетки также экспрессируют антигены MHC класса II [25, 26].Эти данные убедительно подтверждают мнение о том, что инсульт, например инфекция, может вызывать экспрессию молекул класса II на клетках щитовидной железы человека и что эти клетки затем могут действовать как антигенпрезентирующие клетки, инициируя аутоиммунный ответ [20].

Экспрессия молекулы костимулятора Т-клеток, CD40, на эпителиальных клетках щитовидной железы указывает на то, что костимулирующие молекулы доступны для этого действия. Кроме того, интратироидальные дендритные клетки и В-клетки могут также служить мощными антигенпрезентирующими клетками [27, 28].Описание гипертиреоза у мышей, иммунизированных фибробластами, коэкспрессирующими молекулы класса II и рецепторы человеческого ТТГ, предоставляет дополнительные доказательства того, что клетки не обязательно должны быть «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками для представления антигена, если они могут приобретать способность экспрессировать молекулы класса II [29 ].

6. Активация сторонним наблюдателем

Для того, чтобы экспрессия антигена HLA класса II и презентация антигенов были реализованы, должно быть местное повреждение для инициирования ответов.Как упоминалось выше, это может принимать форму прямого поражения щитовидной железы вирусной инфекцией клеток щитовидной железы или иммунных клеток. Даже появление активированных Т-клеток в щитовидной железе может, возможно, инициировать такую ​​серию событий у восприимчивого субъекта с соответствующим иммунным репертуаром [30]. Фактические данные показывают, что такая случайная активация местных Т-клеток, которая может не быть специфичной для щитовидной железы, может оказывать посредством цитокинов заметный активационный эффект на резидентные тироид-специфические Т-клетки.Доказательства таких побочных эффектов были получены на животной модели вирусно-индуцированного аутоиммунного инсулита и экспериментального аутоиммунного тиреоидита [31].

7. Предрасполагающие и предрасполагающие факторы для болезни Грейвса

Было предложено несколько факторов, которые предрасполагают к гипертиреозу Грейвса или инициируют его, включая генетическую предрасположенность, инфекцию, стресс, половые стероиды, курение, беременность и наркотики, как описано в разделах следует [32].

8.Генетическая предрасположенность

Существует множество эпидемиологических данных о генетической предрасположенности к гипертиреозу Грейвса и хроническому аутоиммунному тиреоидиту [14, 33]. Заболевания группируются в семьях и чаще встречаются у женщин. Частота конкордантности у монозиготных близнецов составляет от 20 до 40 процентов [34]. Частота рецидивов болезни Грейвса у братьев и сестер превышает 10,0 [35]. Существует связь между аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и некоторыми аллелями CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-антиген / ассоциированный белок 4).Например, в одном исследовании 379 пациентов с гипертиреозом Грейвса в Соединенном Королевстве 42 процента имели определенный аллель (аллель G) гена CTLA-4, по сравнению с 32 процентами из 363 нормальных субъектов [36]. Существует ассоциация с определенными аллелями HLA на хромосоме 6. Например, исследование пациентов европеоидной расы в Северной Америке показало, что HLA-DRB1 * 08 и DRB3 * 0202 были связаны с заболеванием и что DRB1 * 07 был защитным [5 , 37, 38].

9. Инфекция

Если инфекция была причиной гипертиреоза Грейвса, идентифицируемый агент должен присутствовать у большинства пациентов, и должна быть возможность вызвать заболевание путем передачи агента.Возможные инфекции самой щитовидной железы (подострый тиреоидит и врожденная краснуха) связаны с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и могут инициировать экспрессию молекул класса II [39]. Инфекция гепатита С - хорошо известная причина аутоиммунного заболевания щитовидной железы при лечении интерфероном. Однако нет никаких доказательств того, что эти или какие-либо другие инфекции или воздействия приводят непосредственно к аутоиммунному заболеванию щитовидной железы [39–41].

10. Стресс

По сравнению с нормальными субъектами или пациентами с токсическим узловым зобом, пациенты с гипертиреозом Грейвса чаще испытывают в анамнезе какой-либо психологический стресс, в частности негативные жизненные события, такие как потеря супруга до начала заболевания. их гипертиреоз [42–44].В целом стресс вызывает состояние подавления иммунитета, возможно, опосредованное действием кортизола на иммунные клетки. Подавление стресса может сопровождаться восстановительной иммунологической гиперактивностью. Такой ответ может вызвать аутоиммунное заболевание щитовидной железы у генетически предрасположенных субъектов [42–44].

11. Половые стероиды

Гипертиреоз Грейвса развивается у большего числа женщин, чем у мужчин, с соотношением примерно 7: 1; эффект, который, как часто говорят, каким-то образом опосредован большим количеством эстрогена или меньшим количеством тестостерона [45].Существует множество доказательств того, что умеренное количество эстрогена усиливает иммунологическую реактивность к аутоантигенам [46, 47]. Однако столь же вероятно, что Х-хромосома является источником повышенной восприимчивости, а не половые стероиды, поскольку восприимчивость сохраняется после менопаузы. Например, инактивация Х-хромосомы связана с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы [45].

12. Курение

Курение является фактором риска гипертиреоза Грейвса (относительный риск примерно 2.0) и еще более сильный фактор риска офтальмопатии Грейвса [48–50].

13. Беременность

Болезнь Грейвса во время беременности встречается нечасто, поскольку гипертиреоз связан со снижением фертильности и увеличением выкидышей. Кроме того, беременность - это время подавления иммунитета, поэтому болезнь имеет тенденцию улучшаться по мере развития беременности. Во время беременности функции как Т-клеток, так и В-клеток снижаются, и восстановление после иммуносупрессии может способствовать развитию послеродового заболевания щитовидной железы [51].Также было высказано предположение, что микохимеризм плода (присутствие фетальных клеток в ткани матери) может играть роль в развитии послеродового аутоиммунного заболевания щитовидной железы [52]. До 30 процентов молодых женщин имеют в анамнезе беременность в течение 12 месяцев до начала болезни Грейвса, что указывает на то, что послеродовая болезнь Грейвса является удивительно частым проявлением и что беременность является основным фактором риска для восприимчивых женщин [53].

14. Лекарства

Йод и йодсодержащие препараты, такие как амиодарон, могут вызвать болезнь Грейвса или рецидив болезни Грейвса у восприимчивых людей [48, 54].Йод, скорее всего, спровоцирует тиреотоксикоз в популяции с дефицитом йода, просто позволив TSHR-Ab эффективно стимулировать выработку гормона щитовидной железы. Неясно, есть ли какое-либо другое провоцирующее событие. Йод и амиодарон также могут напрямую повреждать клетки щитовидной железы и высвобождать тироидные антигены в иммунную систему [55].

15. Предрасполагающие и провоцирующие факторы тиреоидита Хашимото

Инфекция, стресс, половые стероиды, беременность, потребление йода и радиационное облучение являются известными возможными провоцирующими факторами тиреоидита Хашимото [56].Микрохимеризм плода в щитовидной железе матери также возможен [52, 56–59].

16. Генетическая предрасположенность

Существует генетическая предрасположенность к тиреоидиту Хашимото, и в последние годы многое было изучено о генах предрасположенности к этому заболеванию в частности и к аутоиммунному заболеванию щитовидной железы в целом [60]. Доказательства генетической предрасположенности к тиреоидиту Хашимото включают следующие наблюдения.

Болезнь группируется в семьях, иногда одна, а иногда в сочетании с болезнью Грейвса [61].Риск рецидива у братьев и сестер> 20 [35]. Уровень конкордантности у монозиготных близнецов составляет от 30 до 60 процентов, несмотря на случайные комбинации Т-клеточного рецептора и генов антитела V во время рекомбинации [62]. Существует связь, хотя и относительно слабая, с некоторыми аллелями HLA, такими как DR3. Есть связь с определенными аллелями гена CTLA-4. Ген тиреоглобулина был связан с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, и было предложено кодировать формы Tg с различной иммунной реактивностью [15].

17. Инфекция

Неизвестно ни одной инфекции, вызывающей или даже тесно связанной с тиреоидитом Хашимото у людей [63], хотя тиреоидит может быть вызван у экспериментальных животных некоторыми вирусными инфекциями [57]. Пациенты с подострым гранулематозным тиреоидитом (предположительно вирусной инфекцией) и врожденной краснухой могут иметь антитела к щитовидной железе в течение нескольких месяцев после их заболевания, и инфекции могут инициировать экспрессию молекул MHC класса II в щитовидной железе.Однако известно, что ни одно из расстройств не сопровождается обычно хроническим тиреоидитом, хотя признаки аутоиммунитета щитовидной железы могут сохраняться [64].

18. Стресс

Различные типы стресса связаны с тиреоидитом Хашимото. Предлагаемые механизмы включают индукцию иммунной супрессии неантиген-специфическими механизмами, возможно, из-за эффектов кортизола или кортикотропин-рилизинг-гормона на иммунные клетки, с последующей иммунной гиперактивностью, ведущей к аутоиммунному заболеванию щитовидной железы [58].

19. Половые стероиды и беременность

Тиреоидит Хашимото у женщин чаще, чем у мужчин, что свидетельствует о роли половых стероидов. Однако у женщин старшего возраста вероятность развития тиреоидита Хашимото выше, чем у женщин более молодого возраста, что позволяет предположить, что наличие или отсутствие эстрогена не является важным фактором [65].

Другое возможное объяснение преобладания самок - это инактивация искаженной Х-хромосомы, которая была обнаружена у 34 процентов близнецов женского пола с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и только у 11 процентов контрольной группы [45, 66].Возможно, что аутоантигены на инактивированной Х-хромосоме не могут быть экспрессированы в достаточной степени для обеспечения толерантности. Во время беременности наблюдается заметное увеличение количества регуляторных Т-лимфоцитов CD4 + CD25 +, что приводит к снижению функций как Т-клеток, так и В-клеток, и считается, что восстановление после иммуносупрессии способствует развитию послеродового тиреоидита [65]. Связанное с беременностью подавление иммунитета связано со сдвигом Т-лимфоцитов Th 2 и сдвигом профилей цитокинов [65].

Также известно, что различные местные факторы на границе раздела иммунных клеток и трофобластов являются важными модуляторами иммунной функции во время беременности. Клетки трофобласта, расположенные в плаценте и подлежащие иммунному надзору со стороны матери, служат физическими барьерами между матерью и плодом и, как было показано, экспрессируют несколько иммуномодулирующих молекул, таких как HLA-G, FasL, а также индоламин-2,3-диоксигеназа. как секретирующие различные цитокины [67]. HLA-G является одним из членов семейства MHC класса I и, как известно, подавляет функцию естественных клеток-киллеров и созревание дендритных клеток.Лиганд Fas взаимодействует с антигеном Fas и вызывает апоптотическую гибель клеток плода, реагирующих с антигеном материнских лимфоцитов. Индолеамин-2,3-диоксигеназа, катализирующая триптофан в лимфоцитах, оказалась критически важной в поддержании аллогенной беременности у мышей [68]. Помимо этих местных модуляторов, прогестерон, продуцируемый плацентой, влияет на профили цитокинов во всей иммунной системе матери. Примерно у 20 процентов пациентов с послеродовым тиреоидитом в более поздние годы развивается классическая болезнь Хашимото [69].

20. Потребление йода

Легкий дефицит йода связан с меньшей распространенностью болезни Хашимото и гипотиреоза, тогда как чрезмерное потребление связано с более высокой распространенностью [70]. Например, в Китае аутоиммунный тиреоидит был обнаружен у 0,3% людей с умеренным дефицитом йода и у 1,3% людей с избыточным потреблением йода [56].

21. Радиационное воздействие

После трагической аварии на Чернобыльской атомной электростанции у детей, подвергшихся облучению, развилась высокая частота аутоантител к щитовидной железе [71].Все данные свидетельствуют о том, что присутствие антител к щитовидной железе увеличивает риск развития дисфункции щитовидной железы [4, 72]. Неизвестно, играет ли радиационный фон, которому все мы подвержены, какую-либо роль в предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы. В популяционном исследовании с участием 4299 человек 160 человек подверглись профессиональному облучению ионизирующим излучением, почти 60 процентов испытуемых работали на атомной электростанции, а остальные были либо медиками, либо лабораторными работниками. Десять процентов женщин, подвергшихся радиационному воздействию, соответствовали критериям аутоиммунного заболевания щитовидной железы (антитела против ТПО более 200 МЕ / мл и гипоэхогенность на УЗИ) по сравнению с тремя.4 процента тех, кто не подвергался воздействию. Особо высокому риску подвергались лица, подвергавшиеся воздействию ионизирующего излучения более пяти лет [73].

22. Микрохимеризм плода

Клетки плода были идентифицированы в материнских щитовидных железах у пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Такие клетки могут инициировать реакции щитовидной железы «трансплантат против хозяина» и играть важную роль в развитии тиреоидита Хашимото. Однако на сегодняшний день это остается гипотетическим.

23. Аутоиммунные особенности

Все формы аутоиммунитета щитовидной железы связаны с лимфоцитарным инфильтратом в щитовидной железе. Эти лимфоциты в значительной степени ответственны за генерирование аутореактивности, опосредованной как Т-, так и В-клетками. Другие участки, такие как лимфатические узлы, дренирующие щитовидную железу, и костный мозг, также могут содержать аутореактивные лимфоциты щитовидной железы при AITD. Первоначальный аутоиммунный ответ CD4 + Т-клеток, по-видимому, стимулирует секрецию гамма-интерферона, что приводит к усилению экспрессии молекул MHC II на тироцитах.Это, скорее всего, запускает экспансию аутореактивных Т-клеток и вызывает характерный воспалительный ответ, и по мере прогрессирования заболевания тироциты становятся мишенью для апоптоза, что приводит к гипотиреозу. Еще одним фактором, способствующим наблюдаемому гипотиреозу у пациентов с тиреоидитом Хашимото, могут быть циркулирующие антитела, ингибирующие ТТГ. С другой стороны, болезнь Грейвса представляет собой другой конец спектра, в котором пациенты страдают гипертиреозом. Активация тироид-специфических CD4 + Т-клеток приводит к привлечению аутореактивных В-клеток и усилению стимулирующего тироид-стимулирующего иммунного ответа через антитироидные антитела [74].

24. Аутоантитела
24.1. Антитела к тироидной пероксидазе (ТПО)

Антитела к тироидной пероксидазе (ТПО) являются ключевым ферментом щитовидной железы, катализирующим как йодирование, так и реакцию связывания для синтеза тироидного гормона. Он связан с мембраной, обнаруживается в цитоплазме и в высокой концентрации на апикальной микровиллярной поверхности тироцитов. Он имеет молекулярную массу от 100 до 105 кДа и ранее был известен как микросомальный антиген щитовидной железы [75]. Внутри молекулы существует множество Т- и В-клеточных эпитопов, и ответ антител на ТПО ограничен на уровне вариабельной (V) области тяжелой и легкой цепи зародышевой линии [76].

Аутоантитела против ТПО обнаружены у более чем 90% пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и болезнью Грейвса. Вместе с антителами к тиреоглобулину (ТГ) эти антитела являются преобладающими при аутоиммунном гипотиреозе (АГ). Антитела против ТПО в основном относятся к классу 1 IgG и в избытке подклассам IgG4 [77–79].

24.2. Антитела к тироглобулину (ТГ)

Тироглобин (ТГ) представляет собой гликопротеин массой 660 кДа, состоящий из двух идентичных субъединиц по 330 кДа каждая. Он секретируется фолликулярными клетками щитовидной железы в просвет фолликула и хранится в виде коллоидного вещества в фолликулах щитовидной железы.Каждая молекула ТГ содержит около 100 остатков тирозина, четверть из которых йодированы. Эти остатки соединяются с трийодтиронином (Т3) и тироксином (Т4). Определена последовательность человеческих ТГ [80]. Когда ТТГ стимулирует клетки щитовидной железы, ТГ подвергается эндоцитозу и гидролизуется в лизосомах, высвобождая Т3 и Т4. Точное расположение Т- и В-клеточных эпитопов в TG не известно [81].

Аутоантитела к тироглобулину обнаруживаются менее чем у 60% пациентов с лимфоцитарным тиреоидитом и у 30% пациентов с болезнью Грейвса.Они поликлональны и в основном относятся к классу IgG, в котором представлены все четыре подкласса. ТТГ регулирует экспрессию ТПО и ТГ на клеточной поверхности, изменяя транскрипцию этих двух белков, возможно, на уровне промотора гена. Эти эффекты имитируются аутоантителами (как блокирующими, так и стимулирующими) в сыворотках пациентов с болезнью Грейвса [82].

24,3. Рецептор тиреотропного гормона (ТТГ-R) Антитела

Рецептор тиреотропного гормона (ТТГ-Р) является основным аутоантигеном при болезни Грейвса и атрофическом тиреоидите.Он расположен на базальной поверхности фолликулярных клеток щитовидной железы [83]. При болезни Грейвса антитела, стимулирующие щитовидную железу (TSAbs), связываются с рецептором и стимулируют выработку тироидными клетками чрезмерного количества гормонов щитовидной железы, что приводит к гипертиреозу. У пациентов с атрофическим тиреоидитом основным антителом является ТТГ к его рецептору, что предотвращает стимуляцию клеток щитовидной железы. Это приводит к снижению выработки гормонов щитовидной железы, атрофии щитовидной железы и клиническому состоянию гипотиреоза [83, 84].

24,4. Механизм повреждения щитовидной железы

Некоторые антитела и клеточно-опосредованные механизмы способствуют повреждению щитовидной железы при аутоиммунном заболевании щитовидной железы. В целом, в случаях тиреоидита Хашимото экспрессия рецептора смерти CD95 и лигандов рецептора смерти CD95L в ткани щитовидной железы, по-видимому, намного выше по сравнению с их нормальными аналогами. Также экспрессия положительных эффекторов апоптоза и каспаз 3 и 8, а также Bax и Bak, по-видимому, относительно высока в образцах тиреоидита по сравнению с контролем.Этот паттерн экспрессии поддерживает усиленный апоптоз как механизм, лежащий в основе потери тироцитов при тиреоидите Хашимото. При болезни Грейвса наблюдается повышенная экспрессия отрицательных модуляторов апоптоза (cFLIP, Bcl-2 и Bcl-XL). Это подтверждает роль механизма ингибирования апоптоза. Хотя в обоих случаях наблюдается значительная экспрессия Fas / CD95 и его лиганда, только при тиреоидите Хашимото тироциты подвергаются апоптозу. Также была объяснена роль цитокинов в развитии аутоиммунных заболеваний [85].В случае тиреоидита Хашимото, болезни Th2,

.

Смотрите также