Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Внутренняя секреция щитовидной железы физиологическая роль гормонов


Значение гормонов щитовидной железы в организме человека

Эндокринная система человеческого организма состоит из нескольких органов – желез внутренней секреции, на которые возложены функции по выработке особых веществ, которые называются гормонами. Попадая в кровь, они распространяются по всему организму и оказывают непосредственное влияние на работу абсолютно всех внутренних органов. Все железы очень тесно связаны между собой, и даже небольшое отклонение в состоянии одного органа неизбежно приведет к нарушению работы другого или целой группы. Состоит эндокринная система из следующих желез:

  • щитовидка;
  • гипофиз;
  • надпочечники;
  • гипоталамус;
  • поджелудочная железа;
  • паращитовидные железы;
  • половые железы.

Каждый гормон вырабатывается железами для выполнения определенных задач, основной из которых является воздействие на клетки либо ткани и обеспечения их общего взаимодействия. Более того, все железы внутренней секреции имеют неразрывную связь друг с другом, поэтому для их слаженной работы все гормоны должны выделяться в определенное время и в определенном количестве, но самой значимой является роль щитовидной железы, так как она в той или иной степени влияет на все ткани.

Гормональная система человека представлена различными эндокринными органами (железы внутренней секреции).

Функции щитовидной железы в человеческом организме

Что касается щитовидки и выделяемых ею гормонов, то их роль в человеческом организме просто неоценима, ведь она с помощью как нервной, так и иммунной системы регулирует работу всех без исключения органов.

 Гормоны щитовидной железы в организме играют роль «первой скрипки», ведь они необходимы каждой клетке, существование которой без них просто невозможно.

Что представляет собой щитовидка и каковы ее функции?

Во всей эндокринной системе щитовидная железа считается самой большой во всем организме. Расположена щитовидка на передней части тела и своим строением напоминает бабочку, поскольку состоит из двух частей, соединенных между собой перешейком. Из всех органов щитовидка имеет самую большую интенсивность кровотока, которой уступает даже головной мозг, что лишний раз доказывает ее значимость. Щитовидная железа состоит из множества фолликул – округлых клеток, а внутри она заполнена жидкостью – коллоидом.

Выделяемые ею гормоны участвуют практически во всех процессах. Но главное значение щитовидной железы в организме – это регулирование обмена веществ в клетках и тканях, которое обеспечивает такие процессы, как дыхание, пищеварение и работу сердца.

Щитовидная железа – важная часть эндокринной системы человека.

Щитовидка начинает выполнять свои основные функции и становится важна для человека еще в утробе матери на стадии эмбриона, так как от гормонов щитовидки напрямую зависит развитие мозговой деятельности. В детстве их недостаток может привести к прекращению роста, так как они участвуют и в развитии костей. У взрослых людей щитовидка не менее важна, поскольку она участвует в таких процессах, как контроль массы тела и поддержание оптимального водно-солевого баланса, имеющего большое значение для здоровья человека в целом. Помимо этого, она имеет непосредственное отношение к иммунной системе. Благодаря стимуляции щитовидкой так называемых Т-клеток иммунной системы, человеческий организм и обладает способностью бороться с различными инфекциями и заболеваниями. Но и это далеко не все функции и задачи, которые способна выполнять щитовидка.

Стоит также отметить особое значение щитовидной железы и вырабатываемых ей гормонов именно в женском организме. Во-первых, он на разных этапах своего развития переживает различные гормональные изменения, к числу которых относятся половое созревание, беременность и климакс. Во-вторых, работа щитовидки непосредственно влияет на менструальный цикл, и какие-либо нарушения могут привести к проблемам во время зачатия и на протяжении всего срока беременности. Поэтому при планировании ребенка следует уделить особое внимание той части медицинского обследования, которая касается определения состояния здоровья всех желез внутренней секреции и особенно щитовидной.

Функции гормонов щитовидной железы

Основные гормоны, которые вырабатываются щитовидкой, называются трийодтиронин и тироксин. Оба из них содержат йод, но в каждом из них он различается по своей структуре. Так, в трийодтиронине содержится йод из трех молекул, а в тироксине – из четырех. Сокращенно они обозначаются как Т3 и Т4. Для выработки нужного объема гормонов щитовидной железы, а также для полноценной работы самой щитовидной железы необходимо наличие в организме йода.

Что касается образования трийодтиронина и тироксина, то это очень сложный биохимический процесс, важнейшим веществом в котором является белок тиреоглобулин, синтезируемый из аминокислоты тирозина и йода и представляющий собой хранилище готовых гормонов. Ни один из компонентов, входящих в состав и процесс образования тиреоглобулина, не вырабатывается организмом самостоятельно, все они поступают извне. Йод попадает в человеческий организм вместе с пищей и напитками, после чего всасывается в кровь через кишечник и только потом поступает в саму щитовидную железу и вступает в процесс образования гормонов.

Когда возникает потребность в гормонах, белок тиреоглобулин расщепляется на Т3 и Т4, но без йода невозможен сам синтез гормонов и его значение для гормонов щитовидной железы первостепенное. Поэтому при недостаточном содержании йода в пище и напитках, составляющих ежедневный рацион, возможно возникновение различных заболеваний организма и ухудшения состояния щитовидки.

Щитовидная железа вырабатывает гормоны: тироксин, трийодтиронин, кальцитонин.

Выделение гормонов щитовидной железы

С образованием гормонов щитовидной железы вроде бы все просто, но возникает вопрос: откуда щитовидка знает, сколько гормонов требуется или может потребоваться организму в определенный период его развития?

Контроль по выделению гормонов щитовидной железы совершает «вышестоящая» железа, которая находится в головном мозге – гипофизе. Несмотря на то что гипофизом выделяется большое количество гормонов, всего лишь один предназначается для щитовидной железы и называется он тиреотропный гормон, сокращенно ТТГ. На его долю и выпадают задачи регулирования количества гормонов, которые выделяет щитовидная железа в кровь.

В случаях когда щитовидкой вырабатывается слишком много трийодтиронина и тироксина, гипофиз снижает количество поступающего в кровь тиреотропного гормона. Если гормонов щитовидной железы не хватает, то гипофиз начинает вырабатывать ТТГ более интенсивно, а он, в свою очередь, оказывает влияние на щитовидную железу, заставляя ее работать более активно и восполнять недостаток трийодтиронина и тироксина в организме. Но стоит также отметить, что, помимо гипофиза, на выделение гормонов щитовидной железы влияют и другие органы эндокринной системы, например надпочечники, которые регулируют их с помощью гормона под названием кортизол примерно по тому же принципу, что и гипофиз.

Действие гормонов щитовидной железы

Значение и важность гормонов щитовидной железы для человеческого организма просто неоценимы, о чем свидетельствует то, что, в отличие от других гормонов желез внутренней секреции, гормоны щитовидной железы действуют не на определенные клетки организма или отдельных органов, а на все клетки без исключения. Поэтому состоянию и здоровью щитовидки должно уделяться особенное внимание, как при лечении каких-либо заболеваний, так и во время профилактических процедур и диет, в рацион которых обязательно должны быть включены йодосодержащие продукты.

Основная область действия гормонов щитовидной железы – это обмен веществ и выработка энергии. 

Если уровень гормонов в крови повышается, то ускоряется и обмен веществ и, как следствие этого, расход всех питательных веществ (белков, жиров и углеводов), поступающих в организм вместе с пищей, и последующая потеря веса. Помимо потери веса, происходят сбои в работе остальных органов, так как организму не хватает вырабатываемой энергии, из-за чего могут возникнуть нарушения сердечно-сосудистой, нервной и пищеварительной системы, требующие длительного и сложного лечения.

Отдельно стоит отметить огромное влияние Т3 и Т4 на сердечно-сосудистую систему, ведь их избыток или нехватка приводит к учащению либо замедлению сердцебиения. Помимо этого, выделяемые щитовидкой гормоны оказывают воздействие на уровень глюкозы и холестерина, содержащихся в крови.

Эндокринная система тесно взаимодействует с имунной системой человека.

Как влияет уровень гормонов на организм?

Поскольку щитовидная железа неразрывно связана со всей эндокринной системой, то заболевания щитовидки нарушают работу всего организма. Но бывает так, что зачастую мы просто недооцениваем значимость щитовидки, поскольку, как правило, не замечаем «первые звоночки», ведь бессонницу, быструю утомляемость, депрессии и сбои менструального цикла часто легкомысленно списывают на “обычное недомогание”, тогда как на самом деле все эти симптомы могут быть первыми признаками заболевания щитовидки.

Недостаток гормонов щитовидной железы в крови называется гипотиреоз, а избыток – гипертиреоз.

Первые симптомы при гипотиреозе:

  • увеличение массы тела;
  • быстрая утомляемость и слабость организма;
  • ухудшение памяти;
  • сухость кожи;
  • низкое сердцебиение и давление;
  • плохое настроение;
  • нарушение менструации.

При усиленной работе щитовидки и выбросе в кровь большого количества гормонов проявляются следующие симптомы:

  • резкая потеря веса;
  • быстрая утомляемость и слабость организма;
  • сухость кожи;
  • нарушение менструального цикла;
  • повышение сердцебиения, давления и температуры тела;
  • ухудшение памяти.

К сожалению, заболевания щитовидной железы стоят в одном ряду с сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми болезнями, при этом лечение может оказаться достаточно сложным и длительным. Согласно многочисленным медицинским исследованиям эта проблема получила такую актуальность в первую очередь по причине значительного ухудшения экологической ситуации и нехватки йода в продуктах питания и в питьевой воде. Если вовремя не обратить внимание на «первые звоночки», которые подает нам организм, то в дальнейшем это может привести к различным заболеваниям щитовидной железы, как, например, узловой, эндемический или диффузный зоб. Поэтому данной проблеме стоит уделять больше внимания и стараться компенсировать недостаток йода в организме йодосодержащими продуктами и специальными пищевыми добавками.

Следите за своим здоровьем, в том числе и за здоровьем эндокринной системы. Будьте здоровы!

Как забыть о заболеваниях щитовидной железы?

Уплотнения на шее, отдышка, боль в горле, сухость кожи, тусклость, выпадение волос, ломкость ногтей, отёчность, одутловатость лица, потухшие глаза, усталость, сонливость, плаксивость и т.д. — это всё нехватка йода в организме. Если симптомы «на лицо» - возможно, ваша щитовидка уже не в состоянии работать в нормальном режиме... Вы не одни, согласно статистике, проблемами в работе щитовидки страдает до трети всего населения планеты.

Как забыть о болезнях щитовидной железы? Об этом рассказывает профессор Ивашкин Владимир Трофимович здесь.

Читать статью >

Обзор щитовидной железы: что нужно знать об этой электростанции эндокринных гормонов.

Щитовидная железа - это орган в форме бабочки, расположенный у основания шеи. Он высвобождает гормоны, которые контролируют метаболизм - то, как ваше тело использует энергию. Гормоны щитовидной железы регулируют жизненно важные функции организма, в том числе:

  • Дыхание
  • ЧСС
  • Центральная и периферическая нервная система
  • Масса тела
  • Мышечная сила
  • Менструальные циклы ›
  • Температура тела
  • Уровни холестерина
  • Многое другое!

Щитовидная железа имеет длину около 2 дюймов и находится перед вашим горлом ниже выступа щитовидного хряща, который иногда называют адамово яблоко.Щитовидная железа имеет две стороны, называемые долями, которые лежат по обе стороны от трахеи, и обычно соединены полосой ткани щитовидной железы, известной как перешеек. У некоторых людей нет перешейка, а вместо этого есть две отдельные доли щитовидной железы.

Как работает щитовидная железа
Щитовидная железа является частью эндокринной системы, которая состоит из желез, которые производят, хранят и выделяют гормоны в кровоток, чтобы гормоны могли достигать клеток организма. Щитовидная железа использует йод из продуктов, которые вы едите, чтобы вырабатывать два основных гормона:

  • Трийодтиронин (T3)
  • Тироксин (T4)

Важно, чтобы уровни Т3 и Т4 не были ни слишком высокими, ни слишком низкими.Две железы в головном мозге - гипоталамус и гипофиз взаимодействуют друг с другом, чтобы поддерживать баланс Т3 и Т4.

Гипоталамус вырабатывает гормон, высвобождающий ТТГ (TRH), который сигнализирует гипофизу, чтобы щитовидная железа производила больше или меньше T3 и T4, увеличивая или уменьшая выброс гормона, называемого тиреотропным гормоном (TSH).

  • Когда уровни Т3 и Т4 в крови низкие, гипофиз высвобождает больше ТТГ, чтобы заставить щитовидную железу производить больше гормонов щитовидной железы.
  • Если уровни Т3 и Т4 высоки, гипофиз выделяет меньше ТТГ в щитовидную железу, чтобы замедлить выработку этих гормонов.

Зачем вам нужна щитовидная железа
Т3 и Т4 перемещаются в кровотоке, чтобы достичь почти каждой клетки тела. Гормоны регулируют скорость, с которой работают клетки / метаболизм. Например, Т3 и Т4 регулируют частоту сердечных сокращений и скорость переваривания пищи в кишечнике. Таким образом, если уровни T3 и T4 низкие, ваш пульс может быть медленнее, чем обычно, и у вас может быть запор / увеличение веса.Если уровни Т3 и Т4 высоки, у вас может быть учащенное сердцебиение и диарея / потеря веса.

Ниже перечислены другие симптомы слишком много Т3 и Т4 в вашем теле ( гипертиреоз ):

  • Беспокойство
  • Раздражительность или капризность
  • Нервозность, гиперактивность
  • Потливость или чувствительность к высоким температурам
  • Дрожание (тряска) рук
  • Выпадение волос
  • Пропущенные или легкие менструации

Ниже приведены другие симптомы, которые могут указывать на слишком мало Т3 и Т4 в вашем теле ( гипотиреоз ):

  • Проблемы со сном
  • Усталость и утомляемость
  • Сложность концентрации
  • Сухая кожа и волосы
  • Депрессия
  • Чувствительность к холоду
  • Частые, тяжелые месячные
  • Боль в суставах и мышцах

Обновлено: 26.03.19

Функциональные тесты щитовидной железы

.

гормонов | Определение, функция и типы

Взаимосвязь между эндокринной и нервной регуляцией

Гормональная регуляция тесно связана с регулированием нервной системы, и эти два процесса обычно различаются по скорости, с которой каждый из них вызывает эффекты, продолжительности этих эффектов и их степени; то есть эффекты эндокринной регуляции могут развиваться медленно, но длительно по влиянию и широко распространяться по телу, тогда как нервная регуляция обычно связана с быстрыми ответами, которые имеют непродолжительную продолжительность и локализованы по своему действию.Однако прогресс в знаниях изменил эти различия.

Нервные клетки являются секреторными, поскольку ответы на нервные импульсы, которые они распространяют, зависят от производства химических передающих веществ или нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин и норэпинефрин (норадреналин), которые высвобождаются в нервных окончаниях в незначительных количествах и имеют лишь кратковременное высвобождение. действие. Однако было установлено, что некоторые специализированные нервные клетки, называемые нейросекреторными клетками, могут преобразовывать нервные сигналы в химические стимулы, производя выделения, называемые нейрогормонами.Эти секреции, которые часто представляют собой полипептиды (соединения, похожие на белки, но состоящие из меньшего количества аминокислот), проходят вдоль отростков нервных клеток или аксонов и обычно попадают в кровоток в специальных областях, называемых нейрогемными органами, где находятся окончания аксонов. тесный контакт с кровеносными капиллярами. Высвобождаясь таким образом, нейрогормоны в принципе действуют аналогично гормонам, которые передаются с кровотоком и синтезируются в эндокринных железах.

нейросекреторная клетка Высвобождение нейрогормонов из нейросекреторных нервных клеток. Encyclopdia Britannica, Inc.

Различия между нервной и эндокринной регуляцией, уже не столь четкие, как раньше, еще больше ослабляются тем фактом, что нейросекреторные нервные окончания иногда настолько близки к своим клеткам-мишеням, что в сосудистой передаче нет необходимости. Имеются убедительные доказательства того, что гормональная регуляция происходит путем диффузии в растениях и (хотя здесь доказательства в значительной степени косвенные) у низших животных (например, кишечнополостных), у которых отсутствует сосудистая система.

Britannica Premium: удовлетворение растущих потребностей искателей знаний. Получите 30% подписки сегодня. Подпишись сейчас

Гормоны имеют долгую эволюционную историю, знание которой важно для понимания их свойств и функций. Многие важные особенности эндокринной системы позвоночных, например, присутствуют у миног и миксин, современных представителей примитивно бесчелюстных позвоночных (Agnatha), и эти особенности предположительно присутствовали у ископаемых предков, живших более 500 миллионов лет назад.Эволюция эндокринной системы у более продвинутых позвоночных с челюстями (Gnathostomata) включала как появление новых гормонов, так и дальнейшую эволюцию некоторых из тех, которые уже присутствовали у бесчелюстных; кроме того, произошла обширная специализация органов-мишеней, что позволило создать новые модели реакции.

Факторы, участвующие в первом появлении различных гормонов, в значительной степени являются предметом предположений, хотя гормоны явно являются лишь одним механизмом химической регуляции, различные формы которого обнаруживаются у живых существ на всех стадиях развития.Другие механизмы химической регуляции включают химические вещества (так называемые вещества-организаторы), которые регулируют раннее эмбриональное развитие, и феромоны, выделяемые социальными насекомыми в качестве сексуальных аттрактантов и регуляторов социальной организации. Возможно, в некоторых случаях химические регуляторы, в том числе гормоны, впервые появились как побочные продукты метаболизма. Некоторые такие вещества известны в области физиологической регуляции: например, углекислый газ участвует в регуляции дыхательной активности, продуктом которой он является, как у насекомых, так и у позвоночных.Такие вещества, как углекислый газ, называются парагормонами, чтобы отличить их от настоящих гормонов, которые представляют собой специализированные выделения.

.

границ | Расширение роли тиреотропного гормона в физиологии скелета

Введение

Скелет выполняет широкий спектр функций, в том числе структурную поддержку / защиту, передвижение и минеральный гомеостаз. Кроме того, растущая роль кости как эндокринной единицы быстро набирает обороты, поскольку кость секретирует различные гормоны, такие как остеокальцин, остеопротегерин, фактор ингибирования остеокластогенеза, склеростин и фактор роста фибробластов 23 (1), и это недавно также стало показано как источник вариантной формы субъединицы TSH-β (2–4).Кость образуется в результате внутримембранного оссификации фиброзных оболочек и в результате эндохондриальной оссификации гиалинового хряща во время внутриутробного развития плода. Остеобласты и остеокласты, два основных типа клеток, обнаруженных в костях, происходят из уникальных клеточных линий. Остеобласты дифференцируются от мезенхимального клона, тогда как остеокласты происходят от клона гемопоэтических стволовых клеток. Тесный баланс их активности во время ремоделирования кости между индуцирующим остеобластами отложением кости и индуцируемой остеокластами резорбцией кости, по-видимому, имеет решающее значение для точного созревания и сохранения целостности кости.Однако костный скелет может быть структурно и функционально изменен различными заболеваниями, лекарствами и экстраскелетными гормонами, факторами роста и цитокинами, а также механическими силами (1).

Давно известно, что сверхактивная щитовидная железа связана со значительной потерей костной массы (5). Остеопороз наблюдается при многих явных состояниях гипертиреоза, чаще всего при болезни Грейвса и токсическом многоузловом зобе (6–9). Кроме того, известно, что чрезмерная заместительная терапия гормонами щитовидной железы у женщин в постменопаузе способствует потере костной массы (10).Следовательно, метаболизм кости увеличивается, а масса кости уменьшается, когда уровни гормонов щитовидной железы высоки, а уровни ТТГ низкие, и такие изменения в костях также можно увидеть на животных моделях (5, 11). В этих условиях, при которых происходит разрушение костной ткани, уровни ТТГ в сыворотке крови падают до незначительных концентраций, но гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) могут варьироваться от высоких до нормальных, что свидетельствует о роли ТТГ или других агонистов рецепторов ТТГ в предотвращении потери костной массы. . В этом обзоре подчеркивается роль ТТГ, TSH-βv и малых молекул в биологии скелета.

Гипоталамо-гипофизарная ось

Тиротропин-высвобождающий гормон (TRH), также известный как тиролиберин, был впервые выделен Шалли и Гийемином в 1969 году (12, 13). ТРГ синтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и регулирует как синтез, так и высвобождение ТТГ из передней доли гипофиза (14). Производство субъединицы ТТГ-β в гипофизе регулируется как CREB-связывающими факторами транскрипции, так и гипофизарно-специфическим фактором транскрипции-1 (14), в то время как уровни тироидных гормонов (Т4 и Т3) сохраняются петлей отрицательной обратной связи ( Фигура 1).ТТГ, в свою очередь, действует через рецептор тиреотропного гормона (TSHR), индуцируя синтез и высвобождение Т4 и меньшего количества Т3, при этом дополнительный Т3 образуется в результате периферического дейодирования (15). Кроме того, гормоны щитовидной железы затем действуют через рецепторы гормонов щитовидной железы (TR), подавляя синтез и секрецию TRH и TSH. Таким образом, когда гормоны щитовидной железы высоки, уровень ТТГ низкий.

Рисунок 1 . Ось гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа – кость.Этот упрощенный рисунок иллюстрирует взаимодействие гормона гипофиза, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов Т3 и Т4 с костью. Изображена петля отрицательной обратной связи с истоком в щитовидной железе и проекциями в гипофиз и гипоталамус. Такая петля поддерживает уровни гормонов Т3 и Т4. Роль ТТГ в костях ограничивается догмой о том, что ТТГ выполняет функции исключительно в щитовидной железе. Однако за последние несколько десятилетий было показано, что ТТГ оказывает физиологическое действие как на остеобласты, так и на остеокласты.

Структура и функция молекулы ТТГ

Тиреотропный гормон (ТТГ) и фолликулостимулирующий гормон, наряду с хорионическим гонадотропином (ХГЧ) и лютеинизирующим гормоном, являются гетеродимерными белками, которые имеют общую α-цепь и уникальные β-цепи, которые придают гормоноспецифичность. Субъединицы ТТГ-β как мыши, так и человека обладают значительной гомологией (16, 17). У этих видов ТТГ-β содержит 138 аминокислот, 20 из которых представляют собой сигнальный пептид, а остальные 118 - зрелый белок.Обычная α-цепь состоит из 92 аминокислот. Ген α-субъединицы демонстрирует общий паттерн экспрессии по сравнению с экспрессией гена субъединицы TSH-β, которая ограничена передней долей гипофиза. Хотя ТТГ-α и ТТГ-β транскрибируются с разных генов, обычно считается, что молекулярное взаимодействие α-субъединицы и субъединицы TSH-β придает молекуле специфичность (18). TSH взаимодействует с TSHR, связанным с G-белком (19, 20), контролируя функцию щитовидной железы, а также обладает экстратироидной активностью через экспрессию TSHR в различных участках (21).Здесь важно то, что гипофизарный ТТГ, как было показано, является остеопротекторным in vitro и in vivo за счет активации остеобластов и ингибирования остеокластов, и это будет рассмотрено далее.

Исследования на мышах

ясно показали, что существует остеопротекторная активность in vivo и , связанная с самим ТТГ, даже когда ТТГ гипофиза подавляется избыточным гормоном щитовидной железы (11). Эти данные указывают на то, что либо внутренняя, конститутивная активность самого TSHR способна обеспечивать защиту в отсутствие лиганда TSH, либо повышается возможность наличия местного стимулятора TSHR для поддержания передачи сигналов TSHR в отсутствие гипофизарного TSH.Эта возможность побудила нас искать другую изоформу (ы) молекулы ТТГ в кости.

Новый вариант субъединицы TSH-β в гипофизе и костном мозге

Фактически, внегипофизарные источники ТТГ известны давно (22, 23). Следовательно, параллельно с эндокринной цепью гипофиз-щитовидная железа существуют дополнительные связанные с ТТГ цепи, которые функционируют за пределами щитовидной железы и включают иммунную систему, о чем свидетельствуют отчеты, которые показывают, что иммунные клетки способны продуцировать ТТГ (22) и новый ТТГ. -βv продуцируется в клетках костного мозга; прежде всего макрофагами (2–4).

У мыши (рис. 2А), в отличие от человека (рис. 2В), кодирующая область ТТГ-β расположена в сегментах экзонов 4 и 5. У новой мыши вариант сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv) экзон 4 пропал, отсутствует. Ген ТТГ человека содержит три экзонных последовательности, но экзон-2 отсутствует в hTSH-βv. Молекулярный докинг и экспериментальные исследования показали, что TSH-β и TSH-βv способны связываться и передавать сигнал через TSHR (2, 3). Кроме того, исследования молекулярного докинга также показали, что аффинность связывания TSH-βv сравнима с нативной субъединицей TSH-β (2).Здесь имеет прямое отношение то, что было показано, что гипофиз мыши в дополнение к макрофагам также является источником этого нового варианта сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv), который может сохранять свой биологический эффект (2–4).

Рисунок 2 . (A) Схематическое сравнение нативного TSH-β мыши и нового TSH-βv. Следует отметить отсутствие экзона IV в варианте сплайсинга, что приводит к меньшему пептиду 8 против 17 кДа для полной длины. Интронная область отмечена черным цветом.Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2). (B) Аналогичная схема, описывающая нативный человеческий TSH-β и новый ген TSH-βv [адаптировано из Baliram et al. (3)]. Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2).

У человека ТТГ-β аналогичным образом экспрессируется преимущественно в тиреотрофах передней доли гипофиза. Но мы и другие ученые также наблюдали, как и у мышей, что TSH-βv экспрессируется в гипофизе человека, костном мозге человека и в макрофагах, происходящих из периферической крови человека (3, 24).Эти данные дополнительно подтверждают концепцию внегипофизарной TSH-подобной молекулы, которая может связываться с TSHR на остеобластах и ​​остеокластах, инициируя пролиферацию и дифференцировку. Однако полное значение этого вывода для биологии костей требует дальнейшего разъяснения.

TSHR и агонисты малых молекул

В последние годы малые молекулы получили распространение в качестве терапевтических возможностей для модуляции передачи сигналов TSHR (25). Помимо низкой стоимости производства, эти молекулы обладают биологическим преимуществом, заключающимся в том, что они легко пересекают плазматическую мембрану и связываются с аллостерическими участками рецептора.Их химическая природа делает их устойчивыми к протеолитическим ферментам и, следовательно, идеальными терапевтическими средствами. Сообщалось о нескольких мощных низкомолекулярных агонистах TSHR (26–28). Эти молекулы взаимодействуют с TSHR на различных полярных и неполярных остатках внутри гидрофобных карманов, созданных спиралями трансмембранных доменов рецептора, тем самым оказывая стимулирующий эффект, изменяя взаимодействие и движение этих спиралей (29, 30). Наша лаборатория сообщила о небольшой молекуле (MS-438) (28), которая, по-видимому, увеличивает образование остеобластов через сигнальный путь PKA (рисунок 3).Другие исследования также показали биологическое действие малых молекул на костные клетки, сверхэкспрессирующие TSHR (31), и сообщалось о двух низкомолекулярных антагонистах TSHR, но с более низким сродством, чем они могут быть клинически полезными (27, 32).

Рисунок 3 . Небольшая молекула MS 438 усиливала экспрессию гена коллагена в клетках остеобластов человека. Клетки hFOB 1.19 трансформировали в остеобласты обработкой факторами остеогенной стимуляции / дифференцировки - 20 мкг бета-глицерофосфата, 50 мкг / мл аскорбиновой кислоты и 10 -7 М дексаметазона в обновленной среде каждые 3 дня вместе с или без 10 мкМ MS 438 и 10 мкМ ингибитора PKA (H 89).На 10 день культивирование прекращали и экспрессию генов анализировали с помощью количественной ПЦР, которая показывала усиленную экспрессию гена коллагена.

Экспрессия гена TSHR

Ген TSHR человека, клонированный в 1989 г. (19, 20), находится на хромосоме № 14q-31 и кодирует семь трансмембранных рецепторов, связанных с G-белками. TSHR - самый крупный из рецепторов гликопротеинов из-за его вставок из 8 и 50 аминокислот в эктодомен (остатки 38–45 и 317–367). TSHR описывается как рецептор, связанный с G-белком, с G αs и G αq в качестве первичных эффекторов и с конститутивной активностью, которая дополнительно усиливается TSH или путем стимуляции аутоантител TSHR (33).Минимальный 5'-промотор необходим для обеспечения тироид-специфической экспрессии и ауторегуляции цАМФ (34). Хорошо известно, что помимо сигнального каскада G αs cAMP / протеинкиназа A / ERK, TSH активирует сигнальные сети, связанные с G αq- AKT / протеинкиназой C / Ca 2+, преимущественно в высоких концентрациях (35). Хотя TSHR важен для роста и функции щитовидной железы, как обсуждалось ранее, он имеет разнообразный профиль экспрессии, включая, среди прочего, лимфоциты, макрофаги, жировую ткань, фибробласты, сердце и кости (21).

Влияние ТТГ на остеобласты

Клетки, связанные с остеобластами, такие как клетки выстилки костей, стромальные клетки, преостеобласты, остеопрогениторы, остеобласты и остеоциты, дифференцируются от мезенхимальных клеток. Эти клетки также могут окончательно дифференцироваться в фибробласты, хондроциты, миобласты и адипоциты (36). Клетки остеобластов выполняют различные функции, включая поддержку прикрепления мышц и служат резервуаром для таких минералов, как фосфор и кальций.Кроме того, остеоциты, происходящие из клеток линии остеобластов, продуцируют FGF 23 (37). Клетки линии остеобластов вносят вклад в нишу костного мозга (38), а также участвуют в действии инсулина (39, 40).

Формирование остеобластов требует ряда последовательных этапов, начиная с коммитирования клеток-предшественников, затем клеточной пролиферации и затем клеточной дифференцировки, которая отмечается образованием коллагена типа 1 и отложением матрикса. Как только кость сформирована, остеобласты дифференцируются в остеоциты (41).Впервые была продемонстрирована экспрессия TSHR в клетках линии остеобластов крысы UMR106 (42). Затем в последующих исследованиях экспрессия мРНК и белка TSHR наблюдалась в нормальных остеобластах (43–49).

Было обнаружено, что тиреотропный гормон индуцирует гены, участвующие в регуляции и дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге (50), и обработка остеобластов ТТГ in vitro в большинстве исследований было показано, что оказывает стимулирующее действие на дифференцировку остеобластов. и функция (31, 46, 47).Ингибирование мРНК белка 5, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности, с помощью ТТГ предполагает роль ТТГ в остеобластогенезе. С тех пор было показано, что ТТГ активирует передачу сигналов Wnt-5a при дифференцировке остеобластов (47). Сходным образом в культурах эмбриональных стволовых клеток ТТГ-стимулированная дифференцировка остеобластов через протеинкиназу С и неканонический путь Wnt-5a (47). Кроме того, ТТГ также стимулировал пролиферацию и дифференцировку, о чем свидетельствует усиление активности щелочной фосфатазы и увеличение экспрессии мРНК IGF-1 и IGF-2 (51).Недавно было показано, что ТТГ стимулирует аррестин 1, что приводит к активации внутриклеточных сигнальных молекул, таких как ERK, P38 MAPK и AKT (31).

Влияние ТТГ на остеокласты

Остеокласты - это терминально дифференцированные поликарионы, которые реабсорбируют костный матрикс и минералы. Они прикрепляются к кости через интегрин αVβ3, который взаимодействует с белками костного матрикса. Эти взаимодействия образуют цитоплазматические расширения с пальцевидными отростками, известными как взъерошенная граница. Эти границы увеличивают площадь поверхности при контакте с костью, и через них остеокласты выделяют соляную кислоту из кислых вакуолей.Кислота растворяет костный минерал, а также активирует кислотные гидролазы, такие как катепсин К, при разложении матрикса (52, 53).

Остеокласты дифференцируются за счет присоединения гемопоэтических стволовых клеток к миелоидному клону и регулируются PU.1 вместе с факторами транскрипции, связанными с микроофтальмией (54). Кроме того, макрофаг CSF / CSF-1R стимулирует экспрессию RANK и приводит к фиксации предшественника остеокластов. Более того, RANK-лиганд (RANKL) необходим для образования, функции и выживания остеокластов (52).Более того, передача сигналов RANKL / RANK индуцирует ядерный фактор-κB (NF-κB) и ядерный фактор активированных цитоплазматических Т-клеток 1, что приводит к дифференцировке остеокластов (55).

Недавние исследования показали, что ТТГ снижает остеокластогенез, воздействуя на их рецептор, связанный с G-белком ТТГ (43, 56, 57). В исследованиях на животных у мышей, у которых отсутствует TSHR, наблюдался остеопороз из-за усиленного образования остеокластов (43). TNFα, который является членом семейства некроза опухолей, является хорошо установленным сигналом, который увеличивает остеокласты (58).Активатор рецептора для лиганда NFκB (RANKL) стимулирует экспрессию эндогенного TNFα, что необходимо для образования остеокластов. Кроме того, RANKL и смесь с IL1 и TNFα усиливают остеокластогенез (59). Более того, мы показали, что мыши с нулевым TSHR демонстрируют повышенную экспрессию TNFα в предшественниках остеокластов. Тот факт, что у этих мышей развивается остеопороз (43), предполагает, что избыточная продукция TNFα может играть важную роль в развитии этого состояния, поскольку было показано, что ТТГ напрямую подавляет транскрипцию TNFα, индуцированную обработкой IL1 или RANKL (59).

Влияние ТТГ на остеоциты

В отличие от остеобластов и остеокластов, остеоциты составляют 90–95% костных клеток и на протяжении десятилетий внедряются в костный матрикс. Остеоциты все чаще признаются в качестве основных организаторов костной активности, особенно с учетом того факта, что они секретируют гликопротеин из 190 аминокислот, который снижает образование кости, ингибируя дифференцировку терминальных остеобластов, одновременно способствуя апоптозу. Эти клетки также регулируют физиологию остеобластов, контролируя активность остеобластов и остеокластов во время ремоделирования кости.Окончательно дифференцированные остеобласты широко описываются как зрелые остеоциты.

Однако плохо известно, как остеобласт внедряется в костный матрикс, чтобы начать новую жизнь в качестве остеоцита, а также плохо изучены молекулярные и генетические механизмы, которые регулируют дифференцировку и созревание остеоцитов (60).

Остеоциты поселяются в лакунах в минерализованном матриксе и продвигают свои дендритные отростки через канальцы, образуя сеть, которая соединяется с клетками на поверхности кости и с кровеносными сосудами (61).

Локальные условия, такие как механические нагрузки и микроповреждения, стимулируют остеоциты высвобождать цитокины, хемотаксические сигналы или индуцировать апоптоз. Увеличение механического стресса стимулирует локальное формирование кости за счет активности остеобластов, тогда как уменьшение микроповреждений приводит к резорбции кости, вызванной активностью остеокластов (60, 62, 63). Эти механосенсорные возможности остеоцитов позволяют им контролировать ремоделирование костей посредством регуляции остеокластов и остеобластов через путь RANKL / RANK и модуляцию передачи сигналов Wnt (60, 64).Воздействие ТТГ на остеоциты не изучалось.

Последствия для скелета у TSHR Knockout Mouse

Использование животных моделей в исследовании воздействия ТТГ на кости дало важные фундаментальные достижения. Животные модели гипотиреоидных мышей, такие как Snell Dwarf (65), cog-мышь (66) и hyt / hyt (67, 68), все сохранили экспрессию TSHR и лиганд-независимые конститутивные сигналы, передаваемые TSHR ( 69). Напротив, создание мышей TSHR-KO предоставило новый способ изучения передачи сигналов TSH, и это повлияло на TSHR в биологию костей (11, 43, 70).У этой мыши экзон-1 гена TSHR был заменен кассетой зеленого флуоресцентного белка (GFP). Гетерозиготы, гапло-недостаточные по ТТГ, были эутиреоидными и демонстрировали нормальный рост и нормальные уровни тиреоидного гормона и ТТГ. Напротив, гомозиготы (мыши TSHR-KO) демонстрировали ускоренный рост, низкие уровни гормонов щитовидной железы и очень высокие уровни TSH и требовали замены гормонов щитовидной железы для нормального роста и выживания. Тем не менее, у этих мышей щитовидная железа меньшего размера находилась в правильном положении.Исследование тироидных фолликулов TSHR-KO (рис. 4) показало экспрессию GFP в гетерозиготных и гомозиготных тироидных фолликулах, что указывает на то, что TSHR был удален, но фолликулы щитовидной железы, хотя и выглядели нормальными у гетерозиготных, были немногочисленными и небольшими в гомозиготных и гомозиготных. их образец был дезорганизован. Следовательно, мыши TSHR-KO показали врожденный гипотиреоз с неопределяемыми гормонами щитовидной железы и повышением уровня ТТГ в сыворотке.

Рисунок 4 . Гистологическое окрашивание рецептора тироид-стимулирующего гормона (TSHR) -KO щитовидной железы мыши.Окрашенные гематоксилином / эозином срезы щитовидной железы WT (A, C) и TSHR-KO (B, D) . Флуоресцентная визуализация экспрессии репортерного гена зеленого флуоресцентного белка гетерозиготных (E) и TSHR-KO (F) в щитовидной железе. Сканирующие электронные микрофотографии фолликулов щитовидной железы WT (G) и TSHR-KO (H) [увеличение: (A, B) 100; (C – F) 400; (G, H) 1500]. Обратите внимание на небольшие, но присутствующие клетки щитовидной железы у мышей TSHR-KO, которые использовались в ряде исследований, изучающих действие тиреотропного гормона на кости.Авторское право (2002) Национальная академия наук, США (71).

Было обнаружено, что необработанные мыши TSHR-KO имеют низкую минеральную плотность костной ткани (BMD), увеличивают образование костной ткани и резорбцию. Однако даже когда этим мышам вводили заместительную терапию гормоном щитовидной железы, они демонстрировали снижение МПК и толщину свода черепа (43). Гетерозиготы показали меньшее снижение МПК, затрагивая только некоторые части скелета. Не было изменений в толщине свода черепа, а также в резорбции или формировании кости.Эти данные показали, что передача сигналов ТТГ должна подавлять потерю костной массы, и поэтому ТТГ был предложен в качестве активатора образования кости и ингибитора резорбции кости (43). Поскольку мышей TSHR-KO получают только щитовидную железу после отлучения (в возрасте около 21 дня) (43), у них действительно сохраняется тяжелый гипотиреоз в критический период развития скелета, но они явно не могут наверстать упущенное.

Воздействие ТТГ на нормальный скелет грызунов

Остеопороз, вызванный дефицитом TSHR у мышей TSHR / KO, является разновидностью высокообменных.Кроме того, когда ТТГ периодически вводили крысам с удаленными яичниками, он проявлял устойчивое антирезорбтивное действие in vivo и (46, 72). ТТГ увеличивал объем кости, число трабекул, толщину трабекул и уменьшал разделение трабекул (46). ТТГ также снижает количество остеокластов у этих крыс (46), что позволяет предположить, что лечение ТТГ способно восстановить вызванную овариэктомией потерю костной массы и прочность костей (72). Ингибирующее действие ТТГ на остеокласты сохранялось даже после прекращения терапии (72).Это продолжительное антирезорбтивное действие TSH имитировалось в клетках, которые генетически сверхэкспрессировали конститутивно активный лиганд-независимый TSHR (73). Кроме того, из-за потери функции у врожденных мутантных TSHR мышей с врожденным гипотиреозом активируется дифференцировка остеокластов, что подтверждает, что передача сигналов TSHR играет ключевую роль в регуляции ремоделирования костей (72).

Воздействие ТТГ на скелет человека

Как обсуждалось ранее, новые данные показали влияние гормонов гипофиза на скелет (43, 72, 74, 75).Например, хорошо известно, что подавленный гипертироидный уровень ТТГ коррелирует с низкой МПК (76), особенно у женщин в постменопаузе, и даже низкие нормальные уровни ТТГ демонстрируют такую ​​же взаимосвязь у пожилых людей (77) и повышенный риск переломов шейки бедра у эутиреоидных. женщины (77). Эти исследования также показывают, что продолжительность подавления ТТГ также была предиктором серьезных остеопоротических переломов. Однако другие (78) не смогли различить отдельные фармакологические эффекты гормонов щитовидной железы и ТТГ на метаболизм костной ткани, хотя ТТГ был обратно коррелирован с маркерами, указывающими на обмен в костной ткани, и не связан с гормонами щитовидной железы.

Для людей существует немного больших наборов данных о физиологическом воздействии ТТГ на костную ткань. Однако введение рекомбинантного человеческого ТТГ регулирует уровни коллагена C-телопептидов типа 1 и щелочной фосфатазы, не влияя на уровни остеопротегерина (79) или на рецепторный активатор уровня лиганда ядерного фактора-κB (80).

T3 Воздействие на скелет

Уровни тироидных гормонов имеют большое влияние на гомеостаз костей (81), и это было хорошо изучено в другом месте (5).Исследователи сосредоточили свое внимание на прямом воздействии активного гормона щитовидной железы (Т3) на костные клетки, через , семейство рецепторов гормонов щитовидной железы, которое индуцирует транскрипцию лиганд-зависимым образом (82). Остеобласты экспрессируют рецепторы тироидных гормонов (TR) (TRα1, TRα2 и TRβ1) и отвечают на T3 повышенной пролиферацией и экспрессией маркеров, специфичных для клонов, таких как щелочная фосфатаза, остеокальцин и коллаген. Интересно, что хотя остеокласты имеют TR, их ответ на T3, по-видимому, опосредуется в основном остеобластами, поскольку T3 индуцирует экспрессию остеобластами RANKL, ключевого остеокластогенного цитокина.Кроме того, мыши, у которых отсутствуют известные активные изоформы TR, имеют задержку роста и созревания костей, но не проявляют повышенной МПК, как можно было бы предсказать, если бы Т3 был важным стимулом резорбции кости в эутиреоидном состоянии (83). Кроме того, Т4, прогормон Т3, подавлял высвобождение ТТГ гипофизом, но усиливал экспрессию ТТГβv в костном мозге (3) (Фиг.5А, В), указывая на попытку остеопротекции. Следовательно, наши наблюдения за усилением потери костной массы, вызванной Т4, при отсутствии TSHR соответствуют этим корреляционным данным (11).

Рисунок 5 . (A) Регулирование тироидным гормоном тиреотропного гормона (ТТГ) -βv в клетках костного мозга. Здесь клетки костного мозга мышей WT, которым подкожно вводили гранулы гормона Т4 в течение 21 дня, показали значительно повышенную экспрессию гена TSH-βv. Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3). (B) Регулирование тироидным гормоном мышиного ТТГ-βv в гипофизе. Ткань гипофиза мышей WT, которым вводили подкожные гранулы Т4 в течение 21 дня, показала супрессию как TSH-β дикого типа, так и TSH-βv.Это контрастирует с клетками костного мозга, показанными в (B) . Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3).

Резюме и заключение

Тиреотропный гормон, ТТГ-β и ТТГ-βv вырабатываются центральными нервными цепями в тиреотрофах гипофиза и негативно регулируются Т3, продуцируемым щитовидной железой. Однако в локальной периферической иммунной цепи только TSH-βv продуцируется макрофагами костного мозга и, по-видимому, положительно регулируется T3.Было показано, что интактный ТТГ оказывает анаболическое и остеопротекторное действие на кости, стимулируя дифференцировку остеобластов и ингибируя образование и выживание остеокластов. Поскольку TSHR широко распространен в костных клетках, продукция TSH-βv макрофагами свидетельствует в пользу локальной цепи TSH-TSHR, регулирующей физиологию костей. Доказательства важности таких влияний проявляются в большей потере костной массы, вызванной T4, в отсутствие передачи сигналов TSHR (Рисунок 6).

Рисунок 6 .Схема, показывающая совместные усилия гипофиза, щитовидной железы и макрофагов в местном микроокружении костного мозга в регулировании активности остеокластов и остеобластов посредством высвобождения тиреотропного гормона (ТТГ) -β и ТТГ-βv. SM 438 - это низкомолекулярный агонист рецептора тиреотропного гормона. Сплошные темные стрелки указывают на модулирующие эффекты TSH-β, TSH-βv и SM 438 на костные клетки, а пунктирные стрелки указывают на то, что такие эффекты все еще необходимо картировать.

Авторские взносы

RB, RL, MZ и TF внесли свой вклад в дизайн, рисунки и написание этой рукописи.

Заявление о конфликте интересов

TD входит в совет директоров компании Kronus Inc., Star, ID, США. Остальным авторам раскрывать нечего.

Рецензент IR и редактор отдела заявили о своей общей принадлежности.

Благодарности

Авторы благодарны за поддержку докторов наук. Ришенг Ма и Сайед Моршед в лаборатории Дэвиса и доктора. Сунь Ли и Тони Юэн в лаборатории Заиди.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами NIH: DK069713 и наградой за заслуги перед ветеранами.

Список литературы

2. Балирам Р., Чоу А., Хубер А. К., Коллиер Л., Али М. Р., Моршед С. А. и др. Щитовидная железа и кость: вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов, увеличивает остеобластогенез у мышей. Эндокринология (2013) 154: 4919–26. DOI: 10.1210 / en.2012-2234

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Балирам Р., Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Т3 регулирует вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов человека: значение для биологии костей человека. Эндокринология (2016) 157: 3658–67. DOI: 10.1210 / en.2015-1974

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Винсент Б. Х., Монтуфар-Солис Д., Тенг Б. Б., Амендт Б. А., Шефер Дж., Кляйн-мл. Клетки костного мозга продуцируют новый вариант сплайсинга TSHbeta, который активируется в щитовидной железе после системной вирусной инфекции. Genes Immun (2009) 10: 18–26. DOI: 10.1038 / gene.2008.69

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Де Менис Э, Да Рин Г, Ройтер I, Леговини П, Фосколо Г, Конте Н.Обмен костной ткани при явном и субклиническом гипертиреозе из-за автономной аденомы щитовидной железы. Horm Res (1992) 37: 217–20. DOI: 10.1159 / 000182315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Кисакол Г., Кайя А., Гонен С., Тунк Р. Костный и кальциевый метаболизм при субклиническом аутоиммунном гипертиреозе и гипотиреозе. Endocr J (2003) 50: 657–61. DOI: 10.1507 / endocrj.50.657

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Foldes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krasznai I, Horvath C. Минеральная плотность костной ткани у пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом: является ли этот тиреоидный статус фактором риска развития остеопороза? Clin Endocrinol (Oxf) (1993) 39: 521-7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02403.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гурлек А., Гедик О. Влияние эндогенного субклинического гипертиреоза на метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин в пременопаузе. Thyroid (1999) 9: 539–43. DOI: 10.1089 / th.1999.9.539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Балирам Р., Сан Л., Цао Дж., Ли Дж., Латиф Р., Хубер А. К. и др. Связанный с гипертиреозом остеопороз усугубляется потерей передачи сигналов ТТГ. Дж. Клин Инвест (2012) 122: 3737–41. DOI: 10.1172 / JCI63948

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Болер Дж., Энцманн Ф., Фолкерс К., Бауэрс С.Ю., Шалли А.В.Идентичность химических и гормональных свойств рилизинг-гормона тиреотропина и амида пироглутамил-гистидил-пролина. Biochem Biophys Res Commun (1969) 37: 705–10. DOI: 10,1016 / 0006-291X (69) 90868-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Бургус Р., Данн Т.Ф., Дезидерио Д., Гийемин Р. [Молекулярная структура гипоталамического гипофизиотропного фактора TRF овечьего происхождения: масс-спектрометрическая демонстрация последовательности PCA-His-Pro-Nh3]. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D (1969) 269: 1870–3.

Google Scholar

14. Хашимото К., Зангер К., Холленберг А.Н., Коэн Л.Е., Радовик С., Ф. Вондисфорд. Белок, связывающий элемент ответа цАМФ, опосредует передачу сигналов тиреотропин-рилизинг-гормона генам субъединиц тиреотропина. J Biol Chem (2000) 275: 33365–72. DOI: 10.1074 / jbc.M006819200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Шкудлински М.В., Фремонт В., Ронин С., Вайнтрауб Б.Д. Взаимосвязь структуры и функции рецептора тиреотропного гормона и рецептора тиреотропного гормона. Physiol Rev (2002) 82: 473–502. DOI: 10.1152 / Physrev.00031.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Гордон Д.Ф., Вуд WM, Риджуэй ЕС. Организация и нуклеотидная последовательность гена, кодирующего бета-субъединицу тиреотропина мыши. ДНК (1988) 7: 17–26. DOI: 10.1089 / dna.1988.7.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Шупник М.А., Риджуэй Е.С., Чин В.В. Молекулярная биология тиреотропина. Endocr Rev (1989) 10: 459–75. DOI: 10.1210 / edrv-10-4-459

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Vassart G, Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocr Rev (1992) 13: 596–611. DOI: 10.1210 / edrv-13-3-596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Нагаяма Ю., Кауфман К.Д., Сето П., Рапопорт Б. Молекулярное клонирование, последовательность и функциональная экспрессия кДНК для рецептора тиреотропина человека. Biochem Biophys Res Commun (1989) 165: 1184–90. DOI: 10,1016 / 0006-291X (89) 92727-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Смит Е.М., Фан М., Крюгер Т.Э., Коппенхейвер Д.Х., Блэлок Дж. Э. Производство иммунореактивного тиреотропина лимфоцитами человека. Proc Natl Acad Sci U S. A (1983) 80: 6010–3. DOI: 10.1073 / pnas.80.19.6010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Schaefer JS, Klein JR. Новая изоформа бета-субъединицы тиреотропного гормона в гипофизе человека, лейкоцитах периферической крови и щитовидной железы. Gen Comp Endocrinol (2009) 162: 241–4. DOI: 10.1016 / j.ygcen.2009.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Дэвис Т.Ф., Латиф Р. Нацеленность на рецептор тиреотропного гормона с помощью низкомолекулярных лигандов и антител. Мнение экспертов Ther Targets (2015) 19: 835–47. DOI: 10.1517 / 14728222.2015.1018181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Jaschke H, Neumann S, Moore S, Thomas CJ, Colson AO, Costanzi S, et al.Низкомолекулярный агонист передает сигнал путем связывания с трансмембранным доменом рецептора тиреотропного гормона (TSHR) и рецептора лютеинизирующего гормона / хорионического гонадотропина (LHCGR). J Biol Chem (2006) 281: 9841–4. DOI: 10.1074 / jbc.C600014200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Нойманн С., Хуанг В., Титус С., Краузе Г., Кляйнау Г., Альберобелло А.Т. и др. Низкомолекулярные агонисты рецептора тиреотропина стимулируют функцию щитовидной железы в тироцитах человека и мышей. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106: 12471–6. DOI: 10.1073 / pnas.0904506106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Kleinau G, Haas AK, Neumann S, Worth CL, Hoyer I., Furkert J, et al. Аминокислоты, чувствительные к передаче сигналов, окружают сайт связывания аллостерического лиганда рецептора тиреотропина. FASEB J (2010) 24: 2347–54. DOI: 10.1096 / fj.09-149146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Cantley AM, Welsch M, Ambesi-Impiombato A, Sanchez-Martin M, Kim MY, Bauer A и др. Небольшая молекула, которая изменяет резистентность к дексаметазону при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток (T-ALL). ACS Med Chem Lett (2014) 5: 754–9. DOI: 10,1021 / мл500044 г

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Boutin A, Eliseeva E, Gershengorn MC, Neumann S. бета-аррестин-1 опосредует дифференцировку остеобластов, усиленную тиреотропином. FASEB J (2014) 28: 3446–55.DOI: 10.1096 / fj.14-251124

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Рецептор тиреотропного гормона: влияние антител рецептора тироид-стимулирующего гормона и тиреотропного гормона на мультимеризацию, расщепление и передачу сигналов. Endocrinol Metab Clin North Am (2009) 38: 319–41, viii. DOI: 10.1016 / j.ecl.2009.01.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Икуяма С., Ниллер Х. Х., Шимура Х., Акамизу Т., Кон Л. Д..Характеристика 5’-фланкирующей области гена рецептора тиротропина крысы. Mol Endocrinol (1992) 6: 793–804. DOI: 10.1210 / исправление.6.5.1318504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Феррон М., Вей Дж., Йошизава Т., Дель Фатторе А., ДеПиньо Р.А., Тети А. и др. Передача сигналов инсулина в остеобластах объединяет ремоделирование костей и энергетический метаболизм. Cell (2010) 142: 296–308. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ, Cao X, Wan C, Chen D и др. Передача сигналов рецептора инсулина в остеобластах регулирует постнатальное приобретение костей и состав тела. Cell (2010) 142: 309–19. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Мартин Т.Дж., Sims NA, Ng KW. Регуляторные пути, раскрывающие новые подходы к разработке анаболических препаратов от остеопороза. Osteoporos Int (2008) 19: 1125–38. DOI: 10.1007 / s00198-008-0575-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Иноуэ М., Тавата М., Йокомори Н., Эндо Т., Оная Т. Экспрессия рецептора тиреотропина на клональных остеобластоподобных клетках остеосаркомы крысы. Thyroid (1998) 8: 1059–64. DOI: 10.1089 / th.1998.8.1059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Бассет Дж. Х., Уильямс А. Дж., Мерфи Е., Бойд А., Хауэлл П. Г., Суинхо Р. и др. Недостаток гормонов щитовидной железы, а не избыток тиреотропина, вызывает аномальное развитие скелета при гипотиреозе. Мол эндокринол (2008) 22: 501–12. DOI: 10.1210 / me.2007-0221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Бассет Дж. Х., ван дер Спек А., Логан Дж. Г., Гогакос А., Багчи-Чакраборти Дж., Мерфи Е. и др. Тиростимулин регулирует формирование остеобластической кости на раннем этапе развития скелета. Эндокринология (2015) 156: 3098–113. DOI: 10.1210 / en.2014-1943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Сампат Т.К., Симич П., Сендак Р., Драка Н., Боу А.Э., О’Брайен С. и др.Гормон, стимулирующий щитовидную железу, восстанавливает объем, микроархитектуру и прочность костей у старых крыс с удаленными яичниками. J Bone Miner Res (2007) 22: 849–59. DOI: 10.1359 / jbmr.070302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Балирам Р., Латиф Р., Берковиц Дж., Фрид С., Колайанни Дж., Сан Л. и др. Гормон, стимулирующий щитовидную железу, индуцирует Wnt-зависимую петлю прямой связи для остеобластогенеза в культурах эмбриональных стволовых клеток. Proc Natl Acad Sci U S. A (2011) 108: 16277–82.DOI: 10.1073 / pnas.1110286108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Цай Дж. А., Янсон А., Бухт Э, Киндмарк Х, Маркус С., Старк А. и др. Слабые доказательства рецепторов тиреотропина в первичном

.

границ | Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции тироидного гормона: старые игроки, новые концепции

Введение

Давно известно, что гормоны щитовидной железы (TH) регулируют энергетический обмен (1). У пациентов с дисфункцией ТГ часто наблюдаются симптомы нарушения метаболизма, включая утомляемость и изменение веса (2). Действительно, патологический избыток ТГ у человека увеличивает скорость основного метаболизма (BMR), в то время как дефицит TH сопровождается снижением BMR (2). Уровни ТТГ и ТРГ также являются критическими детерминантами энергетического метаболизма всего тела.Фактически, они оказывают тиреоидное и не тиреоидное действие и, таким образом, интегрируют сигналы от статуса питания и адренергической нервной системы с тонкой регуляцией производства ТГ (3). Широкий спектр эффектов THs на метаболизм в организме проявляется в основном за счет стимуляции катаболических и анаболических реакций, а также за счет регулирования обмена жиров, углеводов и белков (1). Особенностью ТГ-зависимой регуляции метаболизма является ускорение скорости анаболических и катаболических реакций (4).Например, TH увеличивает мобилизацию жира, тем самым приводя к увеличению концентрации жирных кислот в плазме, а также к усиленному окислению жирных кислот. ТГ стимулируют инсулинозависимый захват глюкозы, а также глюконеогенез и гликогенолиз. Следовательно, действие TH достигает своей кульминации в стимулировании бесполезных циклов, которые вносят значительный вклад в увеличение потребления кислорода, наблюдаемое при тиреотоксикозе («гипертиреозе»). Гормоны щитовидной железы также стимулируют круговорот ионов, изменяя проницаемость мембран, экспрессию ионных насосов и характеристики этих насосов (5–8).

Классический эндокринный взгляд на биологию ТГ состоит в том, что ТГ продуцируются и секретируются щитовидной железой для транспорта в ткани-мишени. Соответственно, концентрации TH определяют степень гормональной регуляции и вызывают последующие эффекты в периферических клетках. Классическая регуляция щитовидной железы связана с осью гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, тогда как низкие концентрации TH запускают отрицательную обратную связь, которая приводит к высвобождению как тироид-рилизинг-гормона (TRH) из гипоталамуса, так и тиреотропного гормона (TSH) из гипофиза. (9, 10).Однако, помимо способности щитовидной железы производить правильное количество TH, периферия может изменять сигнал TH во времени и пространстве. Действительно, хотя концентрации TH в плазме относительно стабильны, ткани могут координировать уровни TH посредством клеточно-автономной регуляции транспортеров TH, дейодиназ и рецепторов TH (11). Семейство селенопротеинов йодтирониндейодиназы состоит из трех ферментов: D1, D2 и D3. Эти ферменты присутствуют в определенных тканях и регулируют активацию и инактивацию TH (12).Дифференциальная экспрессия дейодиназ позволяет осуществлять тщательный контроль Т3 и его прогормона, Т4, путем удаления фрагментов йода («дейодирования») в различных участках фенольного или тирозилирового кольца гормонов TH (13). Т4 имеет длительный период полужизни и превращается в активную форму Т3 в клетках под действием активирующих дейодиназ (D1 и D2), которые катализируют деиодирование внешнего кольца. Третья дейодиназа, D3, прекращает действие TH, инактивируя T3 и T4, удаляя йод на внутреннем кольце (13). Локальная регуляция TH на внутриклеточном уровне делает возможными широкие колебания TH в местных тканях и является мощным инструментом, с помощью которого можно модулировать действие TH без нарушения системных уровней TH.

Корреляция полиморфизма Thr92Ala в гене DIO2, кодирующем белок D2, с измененным гликемическим контролем, ожирением и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (14–16), а также ассоциация генетических вариантов гена DIO1, кодирующего белок D1 с инсулинорезистентностью (17) усиливает клиническую значимость преобразования периферического Т4 в Т3 для метаболического контроля.

В этом обзоре мы суммируем роль местного контроля TH с помощью дейодиназ в метаболической программе клеток в контексте тканеспецифического воздействия дейодирования на энергетический метаболизм и обсуждаем влияние местного изменения TH на метаболизм. функции организма.

Метаболическая роль TH и дейодиназ

Хотя каждая клетка тела фактически является мишенью TH, сигнал TH по-разному интегрируется в каждую ткань в зависимости от автономных клеток механизма. Следовательно, действие TH на метаболизм всего тела лучше всего оценивать, исследуя конкретный вклад TH и его модулирующих ферментов в энергетический метаболизм в контексте каждой ткани-мишени. Относительные роли большинства компонентов сигнальных путей TH были оценены на мышиных моделях индуцибельной тканеспецифической активации или инактивации дейодиназ, рецепторов и транспортеров (1).Эти исследования показали, как различные процессы, вызванные ТГ, способствуют регулированию метаболического гомеостаза у людей (рис. 1).

Рисунок 1 . Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции гормона щитовидной железы в различных тканях. (A) Печень: Гомеостаз липидов регулируется локальным уровнем Т3, тем самым влияя на предрасположенность к ожирению и стеатозу печени. (B) Поджелудочная железа: баланс между дейодиназами контролирует развитие и функцию β-клеток за счет усиления фактора транскрипции Mafa и индукции секреции инсулина. (C) Гипоталамус: Локальная доступность TH регулирует пищевое поведение и контролирует расход энергии. (D) Скелетные мышцы: Повышенный уровень Т3 в скелетных мышцах способствует переходу от волокон типа I к типу II, влияет на регенерацию и увеличивает расход энергии. (E) BAT: D2-опосредованная активация TH регулирует экспрессию и термогенез UCP1, пролиферацию и дифференцировку адипоцитов, а также массу тела. (F) WAT: Местный метаболизм Т3 регулирует пролиферацию / дифференцировку адипоцитов.

Печень

Между метаболизмом ТГ и печенью существует сложная взаимосвязь (1, 18, 19). Гормоны щитовидной железы регулируют функцию печени, модулируя базальную скорость метаболизма гепатоцитов; печень, в свою очередь, метаболизирует TH и регулирует их системные эндокринные эффекты (20). В печени TH регулирует метаболизм липидов главным образом через T3-TRβ (TH-рецептор бета) (1) и последующую регуляцию гомеостаза холестерина (синтез и отток), синтез желчных кислот и метаболизм жирных кислот (1).Локальный контроль метаболизма ТГ в печени опосредуется экспрессией всех трех дейодиназ. D1 высоко экспрессируется в печени, где он способствует гомеостазу плазматического Т3 и опосредует выведение rT3 из кровотока (21). Экспрессия D1 очень чувствительна к уровням T3 до такой степени, что является индикатором состояния щитовидной железы печени (22). Несмотря на высокие уровни D1 в печени, внутриклеточный уровень T3 в гепатоцитах опосредуется не D1, а другой TH-активирующей дейодиназой, D2 (23).Печень представляет собой парадигму пространственно-временной регулируемой экспрессии D2, которая временно включается в печени новорожденных мышей между первым и пятым постнатальным днем. За это короткое время происходит пик экспрессии D2 в печени, который быстро снижается до фонового уровня (24). Этот кратковременный пик D2 вызывает избыток T3, который изменяет метилирование и характер экспрессии тысяч печеночных генов, тем самым увеличивая в будущем предрасположенность к ожирению и стеатозу печени, вызванному диетой (24).Мышиные модели гепатоцит-специфической инактивации D2 (Alb-D2KO) не подвергаются этому физиологическому увеличению T3 в печени при рождении с последующей задержкой неонатальной экспрессии липид-связанных генов и фенотипа устойчивости к ожирению и стеатозу печени (24). . Эти фундаментальные изменения во время перинатальной жизни указывают на то, что состояние щитовидной железы конкретной ткани влияет на метаболизм всего тела, тем самым влияя на фенотип во взрослой жизни (25). Наконец, D3 практически не обнаруживается в печени здоровых людей, но сильная реактивация D3 была обнаружена в регенерирующей ткани печени, в некоторых опухолях печени, а также в сыворотках и образцах печени от критически больных людей, что влияет на системный статус щитовидной железы ( 26).Эти результаты предполагают, что D3 играет роль в реакции ткани на повреждение и в дисбалансе гомеостаза TH, обычно наблюдаемом во время критического заболевания.

Поджелудочная железа

Гормон щитовидной железы играет решающую роль в развитии, созревании и функционировании клеток поджелудочной железы, где Т3 необходим для физиологического созревания β-клеток поджелудочной железы до глюкозо-стимулированных инсулин-секретирующих клеток (27). Клетки поджелудочной железы экспрессируют как изоформы TRα, так и TRβ, а активированный комплекс T3-TR напрямую связывается с промотором островкового фактора транскрипции Mafa, что приводит к его активации (27, 28).Однако точный физиологическая роль TH в гомеостазе глюкозы остается спорной (29, 30). Хотя многочисленные исследования in vitro, и ex vivo продемонстрировали, что Т3 опосредует положительное влияние на функцию β-клеток, воздействие высоких доз TH приводит к фенотипу непереносимости глюкозы. Действительно, гипертиреоз связан с непереносимостью глюкозы в результате снижения секреции инсулина (31, 32) и стимуляции глюконеогенеза в печени (33). Вероятно, при гипертиреоидных состояниях нарушенной секреции инсулина недостаточно для подавления высокой продукции глюкозы в печени.Соответственно, распространенность сахарного диабета у пациентов с гипертиреозом примерно вдвое выше, чем у здоровых людей (34). Напротив, системный гипотиреоз связан со снижением глюконеогенеза в печени и повышенной чувствительностью к инсулину, о чем свидетельствует начало гипогликемического состояния после инъекции инсулина (35). В то время как во время развития позвоночных пониженные уровни TH важны для нормальной функции и для гомеостаза глюкозы β-клеток поджелудочной железы, воздействие высоких доз TH вызывает апоптоз β-клеток поджелудочной железы (36).В этом контексте, дейодиназа D3, инактивирующая гормон TH, играет фундаментальную роль в принятии решений о судьбе клонов и спецификации эндокринных клеток (34). Действительно, исследования на мышах D3KO продемонстрировали, что снижение D3-опосредованного действия TH имеет решающее значение для нормального созревания и функции β-клеток поджелудочной железы (34). Мыши D3KO демонстрировали фенотип непереносимости глюкозы из-за нарушения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, уменьшения размера и абсолютной массы островков поджелудочной железы и β-клеток, снижения содержания инсулина и снижения экспрессии ключевых генов, участвующих в чувствительности к глюкозе, синтезе инсулина и экзоцитозе. (34).Панкреатический фенотип мышей D3KO является доказательством того, что ослабление передачи сигналов TH посредством активации D3 необходимо для нормального развития.

Гипоталамус

Периферийные сигналы TH интегрируются в гипоталамус и обрабатываются в скоординированные ответы для регулирования энергетического баланса. Центром регуляции приема пищи и массы тела является система меланокортина, состоящая из трех популяций нейронов: нейронов, экспрессирующих проопиомеланокортин (POMC), нейропептида Y (NPY) и связанного с агути пептида (AgRP) -co- экспрессирующие нейроны и нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина 4 (MC4R) (37, 38).Нейроны POMC выполняют анорексигенную функцию, активируя нейроны MC4R, которые вызывают сокращение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Напротив, нейроны NPY / AgRP являются орексигенными нейронами: противодействуя действию, оказываемому POMC на MC4R, они увеличивают потребление пищи и снижают расход энергии. Все эти нейроны чувствительны к сигналу TH, который может либо активировать, либо ингибировать нейроны меланокортина, и поэтому неудивительно, что локальный метаболизм TH играет решающую роль в регуляции аппетита и питания.Изменения в центральных уровнях Т3 происходят в различных метаболических условиях (39), например, повышенные уровни Т3 были обнаружены в гипоталамусе во время голодания (40). Голодание вызывает изменения в состоянии щитовидной железы, а именно снижение уровней D2 в гипофизе и уровней D1 в печени, что коррелирует с низкими уровнями периферического T3 в присутствии повышенной активности D2 в гипоталамусе. Высокая активность D2 в гипоталамусе вызывает повышение локальной концентрации T3, что, в свою очередь, активирует орексигенные нейроны NPY / AgRP и ингибирует анорексигенные нейроны POMC, тем самым вызывая гиперфагию (1).Молекулярный механизм, лежащий в основе TH-опосредованной активации NPY / AgRP, напоминает таковой в коричневой жировой ткани (BAT), в которой T3 увеличивает активность разобщающего белка 1 (UCP1). Фактически, высокие уровни Т3 в гипоталамусе во время голодания, являющиеся следствием активации D2, способствуют экспрессии UCP2 и стимулируют митохондриальную пролиферацию в орексигенных нейронах NPY / AgRP, тем самым способствуя их активности и стимулируя повторное питание при голодании. Повышение уровня Т3 в гипоталамусе также вызывает подавление мРНК TRH (40, 41).Следовательно, при голодании, несмотря на снижение периферических уровней ТГ, наблюдается локальное увеличение Т3 в гипоталамусе, что, в свою очередь, усиливает орексигенные сигналы и снижает продукцию ТРГ. Гипоталамус, вероятно, поддерживает низкие уровни TH, чтобы сохранить запасы энергии, которые будут рассеиваться при гипертироидном состоянии.

Фундаментальная роль дейодиназ в регуляции энергетического баланса в головном мозге была продемонстрирована на мышиных моделях истощения дейодиназ (42).Несмотря на низкие уровни циркулирующего TH у взрослых мышей Dio3 - / - , их центральная нервная система находится в состоянии гипертиреоза (42). Повышенные уровни TH изменяют функционирование гипоталамических цепей, включая лептин-меланокортиновую систему, тем самым регулируя энергетический баланс и ожирение. Более подробно, у мышей Dio3 - / - наблюдается снижение ожирения, но аномально функционирующая система лептин-меланокортин, связанная с устойчивостью к лептину (43). Гипоталамическое D2-опосредованное преобразование Т4 в Т3 важно для фотопериодической реакции гонад (44), при которой точно настроенная экспрессия D2 и D3 жестко регулирует стимуляцию ЛГ (45).

Скелетная мышца

Скелетные мышцы составляют 40–50% от общей массы тела человека и имеют решающее значение для обмена веществ, тепловыделения и поддержания осанки. TH влияет на сокращение, регенерацию и метаболизм скелетных мышц (46). Все компоненты процесса передачи сигналов TH, от TR до переносчиков TH (MCT8 и MCT10), а также D2 и D3, экспрессируются в скелетных мышцах грызунов и человека (47). Во время развития скелетных мышц D2 активируется, особенно в первые постнатальные дни, и уменьшается на 30-й день, хотя его активность возвращается к высоким уровням во время дифференцировки мышечных стволовых клеток (12, 48, 49).В частности, во время посттравматических процессов регенерации мРНК D2 активируется, чтобы обеспечить правильную дифференцировку миобластов (50). D2 является мишенью для FOXO3, белка, участвующего в слиянии и метаболизме миоцитов, а также в атрофии и аутофагии (12). Потеря D2 нарушает дифференцировку стволовых клеток и предотвращает активацию миогенного транскрипционного фактора MyoD, тем самым увеличивая пролиферативный потенциал мышечных стволовых клеток. D2-опосредованный TH в скелетных мышцах влияет также на мышечные волокна.Высокие уровни TH вызывают переход от волокон типа I (медленные) к волокнам типа II (быстрые), что приводит к усилению регуляции Са2 + АТФазы саркоэндоплазматического ретикулума, транспортера глюкозы 4 (GLUT4) и разобщающего белка 3 (UCP3). ), производя тепло и увеличивая расход энергии (51). D2-зависимая активация Т3 влияет на инсулиновый ответ в скелетных мышцах (52). Действительно, мыши D2KO резистентны к инсулину, что демонстрирует важность D2 в гомеостазе глюкозы. У людей общий полиморфизм гена Dio2 , замена Thr92Ala в белке D2, которая частично снижает ферментативную активность, коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом (53, 54).Кроме того, мышечные волокна реагируют на холод через механизмы, связанные с ТГ, а именно повышенное поглощение глюкозы, активацию окислительных путей и усиление биогенеза митохондрий (55, 56). Интересно, что D2 активируется в мышцах после 4 часов воздействия холода (57). Более того, D2 активируется в ответ на такие метаболические сигналы, как желчные кислоты и инсулин (1, 58), а также во время упражнений под действием β-адренергических стимулов, чтобы усилить передачу сигналов TH и регулировать экспрессию PGC-1α (59, 60). Скоординированная экспрессия D2-D3 необходима для тонкой настройки внутриклеточной доступности TH во время дифференцировки мышечных стволовых клеток, а in vivo и во время регенерации мышц (47).В то время как D2 необходим для правильного выброса Т3 и последующей дифференцировки мышечных стволовых клеток, D3 способствует пролиферации мышечных стволовых клеток, снижая доступность ТГ на ранних этапах миогенной программы (47). Эта двойная регуляция настолько важна, что истощение D3 in vivo вызывает массивный апоптоз пролиферирующих сателлитных клеток и резко нарушает процесс полной регенерации. Эти исследования подчеркивают ключевую роль внутриклеточной координации ТГ дейодиназами в физиологии мышц.

Коричневая жировая ткань

Коричневая жировая ткань характеризуется многокомпонентными липидными каплями и многочисленными митохондриями и регулирует выработку тепла (61). Фактически, BAT активируется в ответ на диету с высоким содержанием жиров или воздействие холода, чтобы защитить организм от увеличения веса и переохлаждения. Гормон щитовидной железы критически влияет на активность BAT (62). Наиболее очевидная метаболическая роль D2 - регулирование расхода энергии в BAT мелких млекопитающих, включая новорожденных людей.Во время воздействия холода симпатическая нервная система индуцирует экспрессию D2 в коричневых адипоцитах, тем самым способствуя локальному преобразованию T4 в T3 и активации транскрипции генов-мишеней, участвующих в термогенной программе (63). Потеря функции D2 снижает уровень UCP-1, который обычно активируется на уровне РНК посредством TH. Таким образом, D2 считается маркером активности BAT (1, 57). Интересно, что глобальные мыши D2KO устойчивы к ожирению, вызванному диетой, обладают высокой толерантностью к глюкозе и имеют дефицит респираторного коэффициента при 22 ° C, тогда как при 30 ° C они становятся более восприимчивыми к ожирению и развивают непереносимость глюкозы (64, 65 ).T3 регулирует экспрессию нескольких генов во время адипогенной дифференцировки, среди которых GPD, ME, PEPCK, S14, FAS и GLUT4 (66, 67). Хотя активность D2 важна во время дифференцировки, D3 считается митогенным маркером в коричневых преадипоцитах. Фактически, мРНК и активность D3 индуцируются bFGF и aFGF в пролиферирующих коричневых преадипоцитах (68). В BAT, T3 также ускоряет окисление жирных кислот и липогенез за счет действия липогенных ферментов ACC и ME. Следовательно, у мышей D2KO снижено окисление жирных кислот и липогенез (4).

Белая жировая ткань

Основная функция белой жировой ткани (WAT) заключается в хранении энергии в виде отдельных больших липидных капель, хотя она также секретирует адипокины лептина и адипонектина. Белые адипоциты анатомически и физиологически отличаются от коричневых адипоцитов. Однако последние могут появляться на участках, соответствующих WAT, в так называемом процессе «потемнения» WAT, вызванном термогенным стимулом, таким как длительное воздействие холода (69) или обработка активаторами β 3 -адренергических рецепторов ( 70).Коричневые адипоциты в WAT часто называют «индуцибельными», «бежевыми» или «бритыми». D1 и D2 практически не экспрессируются в эпидермальном WAT, жировой ткани, которая, в отличие от паховой WAT, никогда не превращается в BAT. Все изоформы TR и транспортер TH MCT8 экспрессируются в подкожной жировой ткани человека (71). Экспрессия D1 в эпидермальном WAT составляет только 1% от D1, обнаруженного в печени. Точно так же уровень мРНК D2 составляет 7% от уровня D2 в BAT (72). Интересно, что экспрессия и активность D1 увеличиваются в подкожном и висцеральном WAT у субъектов с ожирением (71).С другой стороны, D2 активируется в адипоцитах beige / brite, и его экспрессия коррелирует с повышенным расходом энергии (73). Диета с высоким содержанием жиров стимулирует экспрессию D1 и лептина, в то время как ограничение калорий снижает активность D1, а также уровни лептина и увеличивает уровни медиатора лептина SCD-1. Сверхэкспрессия лептина увеличивает активность D1 и подавляет экспрессию SCD-1 (74). Подобно коричневым адипоцитам, в белых адипоцитах D2 играет важную роль в липогенезе и в регуляции экспрессии генов, связанных с дифференцировкой адипоцитов, в то время как D3 поддерживает пролиферацию белых адипоцитов (61).Интересно, что у мышей после тиреоидэктомии повышен уровень как D1, так и D2 (72). Более того, D2 экспрессируется также в преадипоцитах человека, хотя его роль неясна (75).

Будущие направления и выводы

Монодейодирование является наиболее важным путем активации TH. В периферической ткани доступность TH регулируется множеством путей. Эти пути регулируют действие и регуляцию экспрессии дейодиназы, действие транспортеров TH, а также экспрессию и перекрестное взаимодействие рецепторов TH с множеством партнеров.Эта запутанная сеть модификаторов TH увеличивает чувствительность и скорость реакции на изменения, вызванные сигналом щитовидной железы во внутренней и внешней среде. Цена, которую придется заплатить за это, - это сложное регулирование каждого компонента во времени и пространстве. Учитывая широкий спектр метаболических функций организма, регулируемых сигналом TH, дейодиназы представляют собой мощный инструмент, с помощью которого можно модулировать клеточный метаболизм в определенных тканях без нарушения системных уровней TH. Следовательно, разработка лекарств, нацеленных на действие дейодиназы, является следующей задачей в этой области.По-прежнему требуется обширная работа, чтобы очертить кинетику и регуляцию ферментов дейодиназы в конкретных тканях, чтобы понять весь спектр их биологических ролей. Таким образом, фармакологические исследования готовы к разработке модуляторов дейодиназы, направленных на улучшение метаболических исходов. Нацеливание на тканеспецифические действия TH может привести к новым и безопасным терапевтическим вариантам лечения метаболических дисфункций.

Авторские взносы

Рукопись написали

AC и DD. MD написал и контролировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа поддержана грантами Европейского исследовательского совета в рамках программы Европейского союза Horizon 2020 – ERCStG2014 (STARS – 639548) для MD. и от AIRC до MD. (IG 20766). Мы благодарим Джин Энн Гилдер (Scientific Communication srl., Неаполь, Италия) за помощь в написании.

Список литературы

3. Лопес М., Альварес К.В., Ногейрас Р., Диегес С. Регулирование энергетического баланса гормонами щитовидной железы на центральном уровне. Тенденции Мол Мед . (2013) 19: 418–27. DOI: 10.1016 / j.molmed.2013.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Оппенгеймер Дж. Х., Шварц Х. Л., Лейн Дж. Т., Томпсон М. П.. Функциональная взаимосвязь липогенеза, липолиза и термогенеза, индуцированного тироидными гормонами у крыс. Дж Клин Инвест . (1991) 87: 125–32. DOI: 10.1172 / JCI114961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Freake HC, Schwartz HL, Oppenheimer JH. Регулирование липогенеза гормоном щитовидной железы и его вклад в термогенез. Эндокринология (1989) 125: 2868–74. DOI: 10.1210 / эндо-125-6-2868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Haber RS, Loeb JN. Стимуляция оттока калия в печени крыс низкой дозой гормона щитовидной железы: доказательства повышенной проницаемости катионов в отсутствие индукции Na, K-АТФазы. Эндокринология (1986) 118: 207–11. DOI: 10.1210 / эндо-118-1-207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Клаузен Т., Ван Хардевельд С., Эвертс Мэн. Значение транспорта катионов в контроле энергетического обмена и термогенеза. Physiol Ред. . (1991) 71: 733–74. DOI: 10.1152 / Physrev.1991.71.3.733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Фекете С., Лехан РМ. Центральная регуляция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в физиологических и патофизиологических условиях. Endocr Ред. . (2014) 35: 159–94. DOI: 10.1210 / er.2013-1087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ortiga-Carvalho TM, Chiamolera MI, Pazos-Moura CC, Wondisford FE. Ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Компр Физиол . (2016) 6: 1387–428. DOI: 10.1002 / cphy.c150027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

11. Геребен Б., Цеолд А., Дентис М., Сальваторе Д., Бьянко А.С. Активация и инактивация гормона щитовидной железы дейодиназами: местное действие с общими последствиями. Клетка Мол Лайф Ски . (2008) 65: 570–90. DOI: 10.1007 / s00018-007-7396-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Дентис М., Сальваторе Д. Дейодиназы: баланс тироидных гормонов: местное влияние инактивации тироидных гормонов. Дж Эндокринол . (2011) 209: 273–82. DOI: 10.1530 / JOE-11-0002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

13. Геребен Б., Завацкий А.М., Рибич С., Ким Б.В., Хуанг С.А., Симонидес В.С. и др. Клеточные и молекулярные основы передачи сигналов гормона щитовидной железы, регулируемого дейодиназой. Endocr Ред. . (2008) 29: 898–938. DOI: 10.1210 / er.2008-0019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Чжан X, Сун Дж., Хан В., Цзян Ю., Пэн С., Шань З. и др. Полиморфизм дейодиназы Thr92Ala типа 2 связан с худшим гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. J Диабет Res . (2016) 2016: 5928726. DOI: 10.1155 / 2016/5928726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Канани Л.Х., Капп С., Дора Дж. М., Мейер Э. Л., Вагнер М. С., Харни Дж. В. и др. Полиморфизм дейодиназы 2 типа A / G (Thr92Ala) связан со снижением скорости ферментации и повышенной инсулинорезистентностью у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2005) 90: 3472–8. DOI: 10.1210 / jc.2004-1977

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Наир С., Мюллер Ю.Л., Ортега Е., Кобес С., Богардус С., Байер Л.Дж. Анализ ассоциации вариантов гена DIO2 с ранним началом сахарного диабета 2 типа у индейцев пима. Щитовидная железа (2012) 22: 80–7. DOI: 10.1089 / th.2010.0455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Bos MM, Smit RAJ, Trompet S, van Heemst D, Noordam R. Передача сигналов в щитовидной железе, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2: исследование методом менделевской рандомизации. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1960–70. DOI: 10.1210 / jc.2016-2816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Трипати М., Охба К., Ван М.Э. и др.Гены-мишени FOXO1 в печени совместно регулируются тироидным гормоном через деацетилирование белка RICTOR и ингибирование белка MTORC2-AKT. Дж Биол Химия . (2016) 291: 198–214. DOI: 10.1074 / jbc.M115.668673

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Се С.Ю., Ю С.Х., Готье К. и др. Деацетилирование FoxO1 регулирует индуцированную тироидными гормонами транскрипцию ключевых печеночных глюконеогенных генов. Дж Биол Химия . (2013) 288: 30365–72.DOI: 10.1074 / jbc.M113.504845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, Wu SY, St Germain E, Parlow AF, et al. Целенаправленное нарушение гена селенодейодиназы 1 типа (Dio1) приводит к заметным изменениям в экономии гормонов щитовидной железы у мышей. Эндокринология (2006) 147: 580–9. DOI: 10.1210 / en.2005-0739

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Якобс Т.С., Шмутцлер К., Мейснер Дж., Корле Дж.Промотор гена 5'-дейодиназы человека I типа - картирование сайта старта транскрипции и идентификация DR + 4 -реагентного элемента тироидного гормона. евро J Biochem . (1997) 247: 288–97.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Christoffolete MA, Doleschall M, Egri P, Liposits Z, Zavacki AM, Bianco AC, et al. Регулирование активации гормонов щитовидной железы через путь Х-рецепторов печени / ретиноидных Х-рецепторов. Дж Эндокринол . (2010) 205: 179–86. DOI: 10.1677 / JOE-09-0448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Fonseca TL, Fernandes GW, McAninch EA, Bocco BM, Abdalla SM, Ribeiro MO, et al. Перинатальная экспрессия дейодиназы 2 в гепатоцитах определяет эпигенетическую предрасположенность к стеатозу печени и ожирению. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: 14018–23. DOI: 10.1073 / pnas.1508943112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Fernandes GW, Bocco B., Fonseca TL, McAninch EA, Jo S, Lartey LJ, et al.Индуцируемый foxo1 репрессор транскрипции Zfp125 вызывает стеатоз печени и гиперхолестеринемию. Сотовый представитель . (2018) 22: 523–34. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Родригес-Перес А., Палос-Пас Ф., Каптейн Е., Виссер Т. Дж., Домингес-Герпе Л., Альварес-Эскудеро Дж. И др. Выявление молекулярных механизмов, связанных с синдромом не щитовидной железы в скелетных мышцах и жировой ткани у пациентов с септическим шоком. Clin Endocrinol. (Oxf) (2008) 68: 821–7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.2007.03102.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

27. Агуайо-Маццукато С., Завацки А.М., Маринеларена А., Холлистер-Лок Дж., Эль-Хаттаби I, Марсили А. и др. Гормон щитовидной железы способствует развитию постнатальных бета-клеток поджелудочной железы крыс и секреции инсулина, чувствительной к глюкозе, посредством MAFA. Диабет (2013) 62: 1569–80. DOI: 10.2337 / db12-0849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Furuya F, Shimura H, Yamashita S, Endo T, Kobayashi T. Лигандированный рецептор гормона щитовидной железы альфа усиливает пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы. Дж Биол Химия . (2010) 285: 24477–86. DOI: 10.1074 / jbc.M109.100222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Lenzen S, Bailey CJ. Гормоны щитовидной железы, гонадные и надпочечниковые стероиды и функция островков Лангерганса. Endocr Ред. . (1984) 5: 411–34. DOI: 10.1210 / edrv-5-3-411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Lenzen S, Panten U, Hasselblatt A. Лечение тироксином и секреция инсулина у крыс. Diabetologia (1975) 11: 49–55.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Ximenes HM, Lortz S, Jorns A, Lenzen S. Опосредованная трийодтиронином (T3) токсичность и индукция апоптоза в продуцирующих инсулин INS-1 клетках. Наука о жизни . (2007) 80: 2045–50. DOI: 10.1016 / j.lfs.2007.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Кливерик Л.П., Янссен С.Ф., ван Риль А., Фоппен Э., Бишоп Р.Х., Серли М.Дж. Гормон щитовидной железы модулирует выработку глюкозы по симпатическому пути от паравентрикулярного ядра гипоталамуса к печени. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 5966–71. DOI: 10.1073 / pnas.0805355106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Медина М.С., Молина Дж., Гадеа Ю., Фачадо А., Мурильо М., Симович Г. и др. ДеЙодиназа типа III, инактивирующая тироидные гормоны, экспрессируется в бета-клетках мыши и человека, и ее целевая инактивация нарушает секрецию инсулина. Эндокринология (2011) 152: 3717–27. DOI: 10.1210 / en.2011-1210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Тагучи Ю., Тасаки Ю., Теракадо К., Кобаяши К., Мачида Т., Кобаяши Т. Нарушение секреции инсулина островками поджелудочной железы мышей с задержкой роста щитовидной железы. Дж Эндокринол . (2010) 206: 195–204. DOI: 10.1677 / JOE-09-0465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Коули М.А., Прончук Н., Фан В., Динулеску Д.М., Колмерс В.Ф., Конус Р.Д.Интеграция сигналов NPY, AGRP и меланокортина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса: свидетельство клеточной основы адипостата. Neuron (1999) 24: 155–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

38. Элмквист Дж. К., Элиас К. Ф., Сапер С. Б.. От поражений к лептину: гипоталамический контроль над потреблением пищи и массой тела. Neuron (1999) 22: 221–32.

PubMed Аннотация

39. van Haasteren GA, Linkels E, Klootwijk W., van Toor H, Rondeel JM, Themmen AP, et al.Вызванные голодом изменения содержания мРНК протиротрофин-рилизинг гормона (proTRH) в гипоталамусе и высвобождение гипоталамусом пептидов, производных проTRH: роль надпочечников. Дж Эндокринол . (1995) 145: 143–53.

PubMed Аннотация | Google Scholar

40. Коппола А., Хьюз Дж., Эспозито Э., Скьяво Л., Мели Р., Диано С. Подавление активности гипоталамической дейодиназы типа II замедляет снижение мРНК TRH во время голодания. FEBS Lett . (2005) 579: 4654–8.DOI: 10.1016 / j.febslet.2005.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Велла К.Р., Рамадосс П., Лам Ф.С., Харрис Дж. К., Е. Ф. Д., Тот же П. Д. и др. Передача сигналов NPY и MC4R регулирует уровни гормонов щитовидной железы во время голодания как центральными, так и периферическими путями. Ячейка Метаб . (2011) 14: 780–90. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Эрнандес А., Квинодон Л., Мартинес М.Э., Фламант Ф., Сен-Жермен Д.Л.Дефицит дейодиназы 3-го типа вызывает пространственные и временные изменения в передаче сигналов Т3 мозга, которые диссоциируют от уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке. Эндокринология (2010) 151: 5550–8. DOI: 10.1210 / en.2010-0450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Wu Z, Martinez ME, St Germain DL, Hernandez A. Роль дейодиназы 3 типа в центральном действии гормона щитовидной железы влияет на систему лептин-меланокортин и циркадную активность. Эндокринология (2017) 158: 419–30.DOI: 10.1210 / en.2016-1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Данн И.С., Уилсон П.В., Ши И., Берт Д.В., Лаудон А.С.И., Шарп П.Дж. Суточные и фотопериодические изменения экспрессии тиреотрофин-стимулирующего гормона бета и связанная с этим регуляция ферментов дейодиназы (DIO2, DIO3) в гипоталамусе самок молодых цыплят. Дж Нейроэндокринол . (2017) 29. DOI: 10.1111 / jne.12554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Накао Н., Оно Х., Ямамура Т., Анраку Т., Такаги Т., Хигаши К. и др. Тиротрофин в pars tuberalis вызывает фотопериодический ответ. Nature (2008) 452: 317–22. DOI: 10.1038 / nature06738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Сальваторе Д., Симонидес В.С., Дентиче М., Завацкий А.М., Ларсен ПР. Гормоны щитовидной железы и скелетные мышцы - новые идеи и потенциальные последствия. Нат Рев Эндокринол . (2014) 10: 206–14. DOI: 10.1038 / nrendo.2013.238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Дентиче М., Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Луонго С., Гвардиола О. и др. Внутриклеточная инактивация гормона щитовидной железы является механизмом выживания для пролиферации мышечных стволовых клеток и прогрессирования клонов. Ячейка Метаб . (2014) 20: 1038–48. DOI: 10.1016 / j.cmet.2014.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Дентиче М., Марсили А., Завацки А., Ларсен П.Р., Сальваторе Д.Дейодиназы и контроль внутриклеточной передачи сигналов гормона щитовидной железы во время клеточной дифференцировки. Biochim Biophys Acta (2013) 1830: 3937–45. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2012.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Де Стефано М.А., Авведименто В.Е., Сальваторе Д. и др. Эпигенетический контроль дейодиназ 2 и 3 типа в миогенезе: роль лизин-специфичного фермента деметилазы и FoxO3. Нуклеиновые Кислоты Res .(2013) 41: 3551–62. DOI: 10.1093 / nar / gkt065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Дентис М., Марсили А., Амбросио Р., Гвардиола О., Сибилио А., Пайк Дж. Х. и др. Путь дейодиназы FoxO3 / типа 2 необходим для нормального миогенеза у мышей и регенерации мышц. Дж Клин Инвест . (2010) 120: 4021–30. DOI: 10.1172 / JCI43670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Simonides WS, van Hardeveld C. Гормон щитовидной железы как определяющий фактор метаболического и сократительного фенотипа скелетных мышц. Щитовидная железа (2008) 18: 205–16. DOI: 10.1089 / th.2007.0256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V, Pollin T.I, Poehlman ET, et al. Связь между новым вариантом гена дейодиназы типа 2 человека Thr92Ala и инсулинорезистентностью: свидетельство взаимодействия с вариантом Trp64Arg бета-3-адренорецептора. Диабет (2002) 51: 880–3. DOI: 10.2337 / диабет.51.3.880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Castagna MG, Dentice M, Cantara S, Ambrosio R, Maino F, Porcelli T и др. DIO2 Thr92Ala снижает активность дейодиназы-2 и уровни сывороточного Т3 у пациентов с дефицитом щитовидной железы. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1623–30. DOI: 10.1210 / jc.2016-2587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Louzada RA, Santos MC, Cavalcanti-de-Albuquerque JP, Rangel IF, Ferreira AC, Galina A, et al. Йодтирониндейодиназа 2 типа активируется в медленно и быстро сокращающихся скелетных мышцах крыс во время воздействия холода. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 307: E1020–9. DOI: 10.1152 / ajpendo.00637.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Рамадан В., Марсили А., Ларсен П.Р., Завацки А.М., Сильва Дж.Э. Йодтиронин-5'-дейодиназа (D2) типа 2 в скелетных мышцах мышей C57Bl / 6. II. Доказательства роли D2 в гиперметаболизме у мышей с альфа-дефицитом рецепторов тироидных гормонов. Эндокринология (2011) 152: 3093–102. DOI: 10.1210 / en.2011-0139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Ватанабе М., Хаутен С.М., Матаки С., Кристофолете М.А., Ким Б.В., Сато Х. и др. Желчные кислоты вызывают расход энергии, способствуя активации внутриклеточного гормона щитовидной железы. Nature (2006) 439: 484–9. DOI: 10.1038 / nature04330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бокко Б.М., Лузада Р.А., Сильвестр Д.Х., Сантос М.С., Энн-Палмер Э., Ранжел И.Ф. и др. Активация тироидного гормона дейодиназой 2 типа опосредует вызванную физической нагрузкой экспрессию рецептора-гамма-коактиватора-1альфа, активированного пролифератором пероксисом, в скелетных мышцах. Дж. Физиология . (2016) 594: 5255–69. DOI: 10.1113 / JP272440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Shu L, Hoo RL, Wu X, Pan Y, Lee IP, Cheong LY, et al. A-FABP опосредует адаптивный термогенез, способствуя внутриклеточной активации гормонов щитовидной железы в коричневых адипоцитах. Нац Коммуна . (2017) 8: 14147. DOI: 10.1038 / ncomms14147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. де Хесус Л.А., Карвалью С.Д., Рибейро МО, Шнайдер М., Ким С.В., Харни Дж. В. и др.Йодтиронин дейодиназа 2 типа важна для адаптивного термогенеза в коричневой жировой ткани. Дж Клин Инвест . (2001) 108: 1379–85. DOI: 10.1172 / JCI13803

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Castillo M, Hall JA, Correa-Medina M, Ueta C, Kang HW, Cohen DE, et al. Нарушение активации гормона щитовидной железы у мышей с нокаутом дейодиназы 2 типа вызывает ожирение с непереносимостью глюкозы и стеатоз печени только при термонейтральности. Диабет (2011) 60: 1082–9.DOI: 10.2337 / db10-0758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Fonseca TL, Werneck-De

.

Смотрите также