Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Показатели гормонов щитовидной железы норма таблица


Норма гормонов у женщин (таблица: щитовидная железа)

Эндокринная система контролирует все процессы, которые протекают в организме. Малейшее нарушение в ее работе влияет на состояние здоровья женщины. Чаще всего патологическим изменениям подвержена щитовидная железа, работа которой регулируется гипофизом. Чтобы установить, в порядке ли у человека гормональный фон, необходимо сделать комплексный анализ.

Щитовидная железа: класси

Как работает ваша щитовидная железа - Контроль гормонов, необходимых для метаболизма

Ваша щитовидная железа - это небольшая железа, обычно весом менее одной унции, расположенная в передней части шеи. Он состоит из двух половин, называемых долями, которые лежат вдоль трахеи (трахеи) и соединены узкой полосой ткани щитовидной железы, известной как перешеек.

Щитовидная железа расположена чуть ниже «яблока Адамса» или гортани. Во время развития (внутри матки) щитовидная железа берет свое начало в задней части языка, но обычно перед рождением мигрирует к передней части шеи.Иногда он не может мигрировать должным образом и располагается высоко на шее или даже в задней части языка (язычная щитовидная железа). Это очень редко. В других случаях он может уйти слишком далеко и попасть в грудную клетку (это тоже редко).

Функция щитовидной железы состоит в том, чтобы принимать йод, содержащийся во многих продуктах питания, и преобразовывать его в гормоны щитовидной железы: тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). Клетки щитовидной железы - единственные клетки в организме, которые могут поглощать йод.Эти клетки объединяют йод и аминокислоту тирозин для образования Т3 и Т4. Затем Т3 и Т4 попадают в кровоток и транспортируются по всему телу, где они контролируют метаболизм (преобразование кислорода и калорий в энергию).

Каждая клетка тела зависит от гормонов щитовидной железы, регулирующих их метаболизм. Нормальная щитовидная железа производит около 80% Т4 и около 20% Т3, однако Т3 обладает примерно в четыре раза большей «силой» гормона, чем Т4.

Щитовидная железа находится под контролем гипофиза , маленькой железы размером с арахис в основании мозга (показано здесь оранжевым цветом). Когда уровень гормонов щитовидной железы (T3 и T4) падает слишком низко, гипофиз вырабатывает тиреотропный гормон (TSH) , который стимулирует выработку большего количества гормонов щитовидной железой. Под влиянием ТТГ щитовидная железа вырабатывает и секретирует Т3 и Т4, тем самым повышая их уровень в крови.

Гипофиз чувствует это и реагирует снижением выработки ТТГ. Можно представить себе щитовидную железу как топку, а гипофиз как термостат.

Гормоны щитовидной железы подобны теплу. Когда тепло возвращается к термостату, он выключает термостат. Когда комната остывает (уровень гормонов щитовидной железы падает), термостат снова включается (увеличивается ТТГ), и печь вырабатывает больше тепла (гормоны щитовидной железы).

Сама гипофиз регулируется другой железой, известной как гипоталамус (показан на рисунке выше голубым цветом).Гипоталамус является частью головного мозга и производит гормона, высвобождающего ТТГ (TRH) , который сообщает гипофизу о необходимости стимулировать работу щитовидной железы (высвобождать ТТГ). Можно представить себе гипоталамус как человека, который регулирует термостат, поскольку он сообщает гипофизу, на каком уровне должна быть установлена ​​щитовидная железа.

Обновлено: 21.10.19

Щитовидная железа: обзор

,

границ | Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции тироидного гормона: старые игроки, новые концепции

Введение

Давно известно, что гормоны щитовидной железы (TH) регулируют энергетический обмен (1). У пациентов с дисфункцией ТГ часто наблюдаются симптомы нарушения метаболизма, включая утомляемость и изменение веса (2). Действительно, патологический избыток ТГ у человека увеличивает скорость основного метаболизма (BMR), в то время как дефицит TH сопровождается снижением BMR (2). Уровни ТТГ и ТРГ также являются критическими детерминантами энергетического метаболизма всего тела.Фактически, они оказывают тиреоидное и не тиреоидное действие и, таким образом, интегрируют сигналы от статуса питания и адренергической нервной системы с тонкой регуляцией производства ТГ (3). Широкий спектр эффектов THs на метаболизм в организме проявляется в основном за счет стимуляции катаболических и анаболических реакций, а также за счет регулирования обмена жиров, углеводов и белков (1). Особенностью ТГ-зависимой регуляции метаболизма является ускорение скорости анаболических и катаболических реакций (4).Например, TH увеличивает мобилизацию жира, тем самым приводя к увеличению концентрации жирных кислот в плазме, а также к усиленному окислению жирных кислот. ТГ стимулируют инсулинозависимый захват глюкозы, а также глюконеогенез и гликогенолиз. Таким образом, действие ТГ достигает высшей точки в стимулировании бесполезных циклов, которые в значительной степени способствуют увеличению потребления кислорода, наблюдаемому при тиреотоксикозе («гипертиреозе»). Гормоны щитовидной железы также стимулируют круговорот ионов, изменяя проницаемость мембран, экспрессию ионных насосов и характеристики этих насосов (5–8).

Классический эндокринный взгляд на биологию ТГ состоит в том, что ТГ продуцируются и секретируются щитовидной железой для транспорта в ткани-мишени. Соответственно, концентрации TH определяют степень гормональной регуляции и вызывают последующие эффекты в периферических клетках. Классическая регуляция щитовидной железы включает ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, тогда как низкие концентрации TH запускают отрицательную обратную связь, которая приводит к высвобождению как тироид-рилизинг-гормона (TRH) из гипоталамуса, так и тиреотропного гормона (TSH) из гипофиза. (9, 10).Однако, помимо способности щитовидной железы производить правильное количество TH, периферия может изменять сигнал TH во времени и пространстве. Действительно, в то время как концентрации TH в плазме относительно стабильны, ткани могут координировать уровни TH через клеточно-автономную регуляцию транспортеров TH, дейодиназ и рецепторов TH (11). Семейство селенопротеинов йодтирониндейодиназы состоит из трех ферментов: D1, D2 и D3. Эти ферменты присутствуют в определенных тканях и регулируют активацию и инактивацию TH (12).Дифференциальная экспрессия дейодиназ позволяет осуществлять тщательный контроль Т3 и его прогормона, Т4, путем удаления фрагментов йода («дейодирования») в различных участках фенольного или тирозилирового кольца гормонов TH (13). Т4 имеет длительный период полужизни и превращается в активную форму Т3 в клетках под действием активирующих дейодиназ (D1 и D2), которые катализируют деиодирование внешнего кольца. Третья дейодиназа, D3, прекращает действие TH, инактивируя T3 и T4, удаляя йод на внутреннем кольце (13). Локальная регуляция TH на внутриклеточном уровне делает возможными широкие колебания TH в местных тканях и является мощным инструментом, с помощью которого можно модулировать действие TH без нарушения системных уровней TH.

Корреляция полиморфизма Thr92Ala в гене DIO2, кодирующего белок D2, с измененным гликемическим контролем, ожирением и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (14–16), а также ассоциация генетических вариантов гена DIO1, кодирующего белок D1 с инсулинорезистентностью (17) усиливает клиническую значимость преобразования периферического Т4 в Т3 для метаболического контроля.

В этом обзоре мы суммируем роль местного контроля TH с помощью дейодиназ в метаболической программе клеток в контексте тканеспецифического воздействия дейодирования на энергетический метаболизм и обсуждаем влияние местного изменения TH на метаболизм. функции организма.

Метаболическая роль TH и дейодиназ

Хотя каждая клетка тела фактически является мишенью TH, сигнал TH по-разному интегрируется в каждую ткань в зависимости от автономных клеток механизма. Следовательно, действие TH на метаболизм всего тела лучше всего оценивать, исследуя конкретный вклад TH и его модулирующих ферментов в энергетический метаболизм в контексте каждой ткани-мишени. Относительная роль большинства компонентов сигнальных путей TH была оценена на мышиных моделях индуцибельной тканеспецифической активации или инактивации дейодиназ, рецепторов и транспортеров (1).Эти исследования показали, как различные процессы, вызванные ТГ, способствуют регулированию метаболического гомеостаза у людей (рис. 1).

Рисунок 1 . Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции гормона щитовидной железы в различных тканях. (A) Печень: гомеостаз липидов регулируется локальным уровнем Т3, тем самым влияя на предрасположенность к ожирению и стеатозу печени. (B) Поджелудочная железа: баланс между дейодиназами контролирует развитие и функцию β-клеток за счет усиления фактора транскрипции Mafa и индукции секреции инсулина. (C) Гипоталамус: Локальная доступность TH регулирует пищевое поведение и контролирует расход энергии. (D) Скелетные мышцы: Повышенный уровень Т3 в скелетных мышцах способствует переходу от волокон типа I к типу II, влияет на регенерацию и увеличивает расход энергии. (E) BAT: D2-опосредованная активация TH регулирует экспрессию и термогенез UCP1, пролиферацию и дифференцировку адипоцитов, а также массу тела. (F) WAT: Местный метаболизм Т3 регулирует пролиферацию / дифференцировку адипоцитов.

Печень

Между метаболизмом ТГ и печенью существует сложная взаимосвязь (1, 18, 19). Гормоны щитовидной железы регулируют функцию печени, модулируя базальную скорость метаболизма гепатоцитов; печень, в свою очередь, метаболизирует TH и регулирует их системные эндокринные эффекты (20). В печени TH регулирует метаболизм липидов главным образом через T3-TRβ (TH-рецептор бета) (1) и последующую регуляцию гомеостаза холестерина (синтез и отток), синтез желчных кислот и метаболизм жирных кислот (1).Локальный контроль метаболизма ТГ в печени опосредуется экспрессией всех трех дейодиназ. D1 высоко экспрессируется в печени, где он способствует гомеостазу плазматического Т3 и опосредует выведение rT3 из кровотока (21). Экспрессия D1 очень чувствительна к уровням T3 до такой степени, что является индикатором состояния щитовидной железы печени (22). Несмотря на высокие уровни D1 в печени, внутриклеточный уровень T3 в гепатоцитах опосредуется не D1, а другой TH-активирующей дейодиназой, D2 (23).Печень представляет собой парадигму пространственно-временной регулируемой экспрессии D2, которая временно включается в печени новорожденных мышей между первым и пятым постнатальным днем. За это короткое время происходит пик экспрессии D2 в печени, который быстро снижается до фонового уровня (24). Этот кратковременный пик D2 вызывает избыток T3, который изменяет метилирование и характер экспрессии тысяч печеночных генов, тем самым увеличивая в будущем предрасположенность к ожирению и стеатозу печени, вызванному диетой (24).Мышиные модели гепатоцит-специфической инактивации D2 (Alb-D2KO) не подвергаются этому физиологическому увеличению T3 в печени при рождении с последующей задержкой неонатальной экспрессии липид-связанных генов и фенотипа устойчивости к ожирению и стеатозу печени (24). , Эти фундаментальные изменения во время перинатальной жизни указывают на то, что состояние щитовидной железы конкретной ткани влияет на метаболизм всего тела, тем самым влияя на фенотип во взрослой жизни (25). Наконец, D3 практически не обнаруживается в печени здоровых людей, но сильная реактивация D3 была обнаружена в регенерирующей ткани печени, в некоторых опухолях печени, а также в сыворотках и образцах печени от критически больных людей, что влияет на системный статус щитовидной железы ( 26).Эти результаты предполагают, что D3 играет роль в реакции тканей на повреждение и в дисбалансе гомеостаза TH, обычно наблюдаемом во время критического заболевания.

Поджелудочная железа

Гормон щитовидной железы играет решающую роль в развитии, созревании и функционировании клеток поджелудочной железы, где Т3 необходим для физиологического созревания β-клеток поджелудочной железы до глюкозо-стимулированных инсулин-секретирующих клеток (27). Клетки поджелудочной железы экспрессируют как изоформы TRα, так и TRβ, а активированный комплекс T3-TR напрямую связывается с промотором островкового фактора транскрипции Mafa, что приводит к его активации (27, 28).Однако точный физиологическая роль TH в гомеостазе глюкозы остается спорной (29, 30). Хотя многочисленные исследования in vitro, и ex vivo продемонстрировали, что Т3 опосредует положительное влияние на функцию β-клеток, воздействие высоких доз TH приводит к фенотипу непереносимости глюкозы. Действительно, гипертиреоз связан с непереносимостью глюкозы в результате снижения секреции инсулина (31, 32) и стимуляции глюконеогенеза в печени (33). Вероятно, при гипертиреоидных состояниях нарушенной секреции инсулина недостаточно для подавления высокой продукции глюкозы в печени.Соответственно, распространенность сахарного диабета у пациентов с гипертиреозом примерно вдвое выше, чем у здоровых людей (34). Напротив, системный гипотиреоз связан со снижением глюконеогенеза в печени и повышенной чувствительностью к инсулину, о чем свидетельствует начало гипогликемического состояния после инъекции инсулина (35). В то время как во время развития позвоночных сниженные уровни TH важны для нормальной функции и для гомеостаза глюкозы β-клеток поджелудочной железы, воздействие высоких доз TH вызывает апоптоз β-клеток поджелудочной железы (36).В этом контексте, дейодиназа D3, инактивирующая гормон TH, играет фундаментальную роль в принятии решений о судьбе клонов и спецификации эндокринных клеток (34). Действительно, исследования на мышах D3KO продемонстрировали, что снижение D3-опосредованного действия TH имеет решающее значение для нормального созревания и функции β-клеток поджелудочной железы (34). Мыши D3KO демонстрировали фенотип непереносимости глюкозы из-за нарушения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, уменьшения размера и абсолютной массы островков поджелудочной железы и β-клеток, снижения содержания инсулина и снижения экспрессии ключевых генов, участвующих в чувствительности к глюкозе, синтезе инсулина и экзоцитозе. (34).Панкреатический фенотип мышей D3KO является доказательством того, что ослабление передачи сигналов TH посредством активации D3 необходимо для нормального развития.

Гипоталамус

Периферийные сигналы TH интегрируются в гипоталамус и обрабатываются в скоординированные ответы для регулирования энергетического баланса. Центром регуляции приема пищи и массы тела является система меланокортина, состоящая из трех популяций нейронов: нейронов, экспрессирующих проопиомеланокортин (POMC), нейропептида Y (NPY) и связанного с агути пептида (AgRP) -co- экспрессирующие нейроны и нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина 4 (MC4R) (37, 38).Нейроны POMC проявляют анорексигенную функцию, активируя нейроны MC4R, которые вызывают уменьшение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Напротив, нейроны NPY / AgRP являются орексигенными нейронами: противодействуя действию, оказываемому POMC на MC4R, они увеличивают потребление пищи и снижают расход энергии. Все эти нейроны чувствительны к сигналу TH, который может активировать или ингибировать нейроны меланокортина, и поэтому неудивительно, что локальный метаболизм TH играет критическую роль в регуляции аппетита и питания.Изменения в центральных уровнях Т3 происходят в различных метаболических условиях (39), например, повышенные уровни Т3 были обнаружены в гипоталамусе во время голодания (40). Голодание вызывает изменения в состоянии щитовидной железы, а именно снижение уровней D2 в гипофизе и уровней D1 в печени, что коррелирует с низкими уровнями периферического T3 в присутствии повышенной активности D2 в гипоталамусе. Высокая активность D2 в гипоталамусе вызывает увеличение локальных концентраций T3, которые, в свою очередь, активируют орексигенные нейроны NPY / AgRP и ингибируют анорексигенные нейроны POMC, тем самым вызывая гиперфагию (1).Молекулярный механизм, лежащий в основе TH-опосредованной активации NPY / AgRP, напоминает таковой в коричневой жировой ткани (BAT), в которой T3 увеличивает активность разобщающего белка 1 (UCP1). Фактически, высокие уровни Т3 в гипоталамусе во время голодания, как следствие активации D2, способствуют экспрессии UCP2 и стимулируют митохондриальную пролиферацию в орексигенных нейронах NPY / AgRP, таким образом способствуя их активности и стимулируя отскок питания при голодании. Повышение уровня Т3 в гипоталамусе также вызывает подавление мРНК TRH (40, 41).Следовательно, при голодании, несмотря на снижение периферических уровней ТГ, наблюдается локальное увеличение Т3 в гипоталамусе, что, в свою очередь, усиливает орексигенные сигналы и снижает продукцию ТРГ. Гипоталамус, вероятно, поддерживает низкие уровни TH, чтобы сохранить запасы энергии, которые будут рассеиваться при гипертироидном состоянии.

Фундаментальная роль дейодиназ в регуляции энергетического баланса в головном мозге была продемонстрирована на мышиных моделях истощения дейодиназ (42).Несмотря на низкие уровни циркулирующего TH у взрослых мышей Dio3 - / - , их центральная нервная система находится в состоянии гипертиреоза (42). Повышенные уровни TH изменяют функционирование гипоталамических цепей, включая лептин-меланокортиновую систему, тем самым регулируя энергетический баланс и ожирение. Более подробно, у мышей Dio3 - / - наблюдается снижение ожирения, но аномально функционирующая система лептин-меланокортин, связанная с устойчивостью к лептину (43). Гипоталамическое D2-опосредованное преобразование Т4 в Т3 важно для фотопериодической реакции гонад (44), при которой точно настроенная экспрессия D2 и D3 жестко регулирует стимуляцию ЛГ (45).

Скелетная мышца

Скелетные мышцы составляют 40–50% от общей массы тела человека и имеют решающее значение для обмена веществ, тепловыделения и поддержания осанки. TH влияет на сокращение, регенерацию и метаболизм скелетных мышц (46). Все компоненты процесса передачи сигналов TH, от TR до переносчиков TH (MCT8 и MCT10), а также D2 и D3, экспрессируются в скелетных мышцах грызунов и человека (47). Во время развития скелетных мышц D2 активируется, особенно в первые постнатальные дни, и снижается на 30 день, хотя его активность возвращается к высоким уровням во время дифференцировки мышечных стволовых клеток (12, 48, 49).В частности, во время посттравматических процессов регенерации мРНК D2 активируется, чтобы обеспечить правильную дифференцировку миобластов (50). D2 является мишенью для FOXO3, белка, участвующего в слиянии и метаболизме миоцитов, а также в атрофии и аутофагии (12). Потеря D2 нарушает дифференцировку стволовых клеток и предотвращает активацию миогенного транскрипционного фактора MyoD, тем самым увеличивая пролиферативный потенциал мышечных стволовых клеток. D2-опосредованный TH в скелетных мышцах влияет также на мышечные волокна.Высокие уровни ТГ вызывают переход от волокон типа I (медленные) к волокнам типа II (быстрые), что приводит к усилению регуляции Са2 + АТФазы саркоэндоплазматического ретикулума, транспортера глюкозы 4 (GLUT4) и разобщающего белка 3 (UCP3). ), производя тепло и увеличивая расход энергии (51). D2-зависимая активация Т3 влияет на инсулиновый ответ в скелетных мышцах (52). Действительно, мыши D2KO резистентны к инсулину, что демонстрирует важность D2 в гомеостазе глюкозы. У людей общий полиморфизм гена Dio2 , замена Thr92Ala в белке D2, которая частично снижает ферментативную активность, коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом (53, 54).Кроме того, мышечные волокна реагируют на холод через механизмы, связанные с ТГ, а именно повышенное поглощение глюкозы, активацию окислительных путей и усиление биогенеза митохондрий (55, 56). Интересно, что D2 активируется в мышцах после 4 часов воздействия холода (57). Более того, D2 активируется в ответ на такие метаболические сигналы, как желчные кислоты и инсулин (1, 58), а также во время упражнений под действием β-адренергических стимулов, чтобы усилить передачу сигналов TH и регулировать экспрессию PGC-1α (59, 60). Скоординированная экспрессия D2-D3 необходима для тонкой настройки внутриклеточной доступности TH во время дифференцировки мышечных стволовых клеток, а in vivo и во время регенерации мышц (47).В то время как D2 необходим для правильного выброса Т3 и последующей дифференцировки мышечных стволовых клеток, D3 способствует пролиферации мышечных стволовых клеток, снижая доступность ТГ на ранних этапах миогенной программы (47). Эта двойная регуляция настолько важна, что истощение D3 in vivo вызывает массивный апоптоз пролиферирующих сателлитных клеток и резко нарушает процесс полной регенерации. Эти исследования подчеркивают ключевую роль внутриклеточной координации ТГ дейодиназами в физиологии мышц.

Коричневая жировая ткань

Коричневая жировая ткань характеризуется многокомпонентными липидными каплями и многочисленными митохондриями и регулирует выработку тепла (61). Фактически, BAT активируется в ответ на диету с высоким содержанием жиров или воздействие холода, чтобы защитить организм от увеличения веса и переохлаждения. Гормон щитовидной железы критически влияет на активность BAT (62). Наиболее очевидная метаболическая роль D2 - регулирование расхода энергии в BAT мелких млекопитающих, включая новорожденных людей.Во время воздействия холода симпатическая нервная система индуцирует экспрессию D2 в коричневых адипоцитах, тем самым способствуя локальному преобразованию T4 в T3 и активации транскрипции генов-мишеней, участвующих в термогенной программе (63). Потеря функции D2 снижает уровень UCP-1, который обычно активируется на уровне РНК посредством TH. Таким образом, D2 считается маркером активности BAT (1, 57). Интересно, что глобальные мыши D2KO устойчивы к ожирению, вызванному диетой, очень толерантны к глюкозе и имеют дефицит дыхательного коэффициента при 22 ° C, тогда как при 30 ° C они становятся более восприимчивыми к ожирению и развивают непереносимость глюкозы (64, 65 ).T3 регулирует экспрессию нескольких генов во время адипогенной дифференцировки, среди которых GPD, ME, PEPCK, S14, FAS и GLUT4 (66, 67). Хотя активность D2 важна во время дифференцировки, D3 считается митогенным маркером в коричневых преадипоцитах. Фактически, мРНК и активность D3 индуцируются bFGF и aFGF в пролиферирующих коричневых преадипоцитах (68). В BAT, T3 также ускоряет окисление жирных кислот и липогенез за счет действия липогенных ферментов ACC и ME. Следовательно, у мышей D2KO снижено окисление жирных кислот и липогенез (4).

Белая жировая ткань

Основная функция белой жировой ткани (WAT) заключается в хранении энергии в виде отдельных больших липидных капель, хотя она также секретирует адипокины лептина и адипонектина. Белые адипоциты анатомически и физиологически отличаются от коричневых адипоцитов. Однако последние могут появляться на участках, соответствующих WAT, в так называемом процессе «потемнения» WAT, вызванном термогенным стимулом, таким как длительное воздействие холода (69) или обработка активаторами β 3 -адренергических рецепторов ( 70).Коричневые адипоциты в WAT часто называют «индуцибельными», «бежевыми» или «бритыми». D1 и D2 практически не экспрессируются в эпидермальном WAT, жировой ткани, которая, в отличие от паховой WAT, никогда не превращается в BAT. Все изоформы TR и транспортер TH MCT8 экспрессируются в подкожной жировой ткани человека (71). Экспрессия D1 в эпидермальном WAT составляет только 1% от D1, обнаруженного в печени. Точно так же уровень мРНК D2 составляет 7% от уровня D2 в BAT (72). Интересно, что экспрессия и активность D1 увеличиваются в подкожном и висцеральном WAT у субъектов с ожирением (71).С другой стороны, D2 активируется в адипоцитах beige / brite, и его экспрессия коррелирует с повышенным расходом энергии (73). Диета с высоким содержанием жиров стимулирует экспрессию D1 и лептина, в то время как ограничение калорий снижает активность D1, а также уровни лептина и увеличивает уровни медиатора лептина SCD-1. Сверхэкспрессия лептина увеличивает активность D1 и подавляет экспрессию SCD-1 (74). Подобно коричневым адипоцитам, в белых адипоцитах D2 играет важную роль в липогенезе и в регуляции экспрессии генов, связанных с дифференцировкой адипоцитов, в то время как D3 поддерживает пролиферацию белых адипоцитов (61).Интересно, что у мышей после тиреоидэктомии повышен уровень как D1, так и D2 (72). Более того, D2 экспрессируется также в преадипоцитах человека, хотя его роль неясна (75).

Будущие направления и выводы

Монодейодирование является наиболее важным путем активации TH. В периферической ткани доступность TH регулируется множеством путей. Эти пути регулируют действие и регуляцию экспрессии дейодиназы, действие транспортеров TH, а также экспрессию и перекрестное взаимодействие рецепторов TH с множеством партнеров.Эта запутанная сеть модификаторов TH увеличивает чувствительность и скорость реакции на изменения, вызванные сигналом щитовидной железы во внутренней и внешней среде. Цена, которую придется заплатить за это, - это сложное регулирование каждого компонента во времени и пространстве. Учитывая широкий спектр метаболических функций организма, регулируемых сигналом TH, дейодиназы представляют собой мощный инструмент, с помощью которого можно модулировать клеточный метаболизм в определенных тканях без нарушения системных уровней TH. Следовательно, разработка лекарств, нацеленных на действие дейодиназы, является следующей задачей в этой области.По-прежнему требуется обширная работа, чтобы очертить кинетику и регуляцию ферментов дейодиназы в конкретных тканях, чтобы понять весь спектр их биологических ролей. Таким образом, фармакологические исследования готовы к разработке модуляторов дейодиназы, направленных на улучшение метаболических исходов. Нацеливание на тканеспецифические действия TH может привести к новым и безопасным терапевтическим вариантам лечения метаболических дисфункций.

Авторские взносы

Рукопись написали

AC и DD. MD написал и контролировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа поддержана грантами Европейского исследовательского совета в рамках программы Европейского союза Horizon 2020 – ERCStG2014 (STARS – 639548) для MD. и от AIRC до MD. (IG 20766). Мы благодарим Джин Энн Гилдер (Scientific Communication srl., Неаполь, Италия) за помощь в написании.

Список литературы

3. Лопес М., Альварес К.В., Ногейрас Р., Диегес С. Регулирование энергетического баланса гормонами щитовидной железы на центральном уровне. Тенденции Мол Мед . (2013) 19: 418–27. DOI: 10.1016 / j.molmed.2013.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Оппенгеймер Дж. Х., Шварц Х. Л., Лейн Дж. Т., Томпсон М. П.. Функциональная взаимосвязь липогенеза, липолиза и термогенеза, индуцированного тироидными гормонами у крыс. Дж Клин Инвест . (1991) 87: 125–32. DOI: 10.1172 / JCI114961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Freake HC, Schwartz HL, Oppenheimer JH. Регулирование липогенеза гормоном щитовидной железы и его вклад в термогенез. Эндокринология (1989) 125: 2868–74. DOI: 10.1210 / эндо-125-6-2868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Haber RS, Loeb JN. Стимуляция оттока калия в печени крыс низкой дозой гормона щитовидной железы: доказательства повышенной проницаемости катионов в отсутствие индукции Na, K-АТФазы. Эндокринология (1986) 118: 207–11. DOI: 10.1210 / эндо-118-1-207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Клаузен Т., Ван Хардевельд С., Эвертс Мэн. Значение транспорта катионов в контроле энергетического обмена и термогенеза. Physiol Ред. . (1991) 71: 733–74. DOI: 10.1152 / Physrev.1991.71.3.733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Фекете С., Лехан РМ. Центральная регуляция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в физиологических и патофизиологических условиях. Endocr Ред. . (2014) 35: 159–94. DOI: 10.1210 / er.2013-1087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ortiga-Carvalho TM, Chiamolera MI, Pazos-Moura CC, Wondisford FE. Ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Компр Физиол . (2016) 6: 1387–428. DOI: 10.1002 / cphy.c150027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

11. Геребен Б., Цеолд А., Дентис М., Сальваторе Д., Бьянко А.С. Активация и инактивация гормона щитовидной железы дейодиназами: местное действие с общими последствиями. Клетка Мол Лайф Ски . (2008) 65: 570–90. DOI: 10.1007 / s00018-007-7396-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Дентис М., Сальваторе Д. Дейодиназы: баланс тироидных гормонов: местное влияние инактивации тироидных гормонов. Дж Эндокринол . (2011) 209: 273–82. DOI: 10.1530 / JOE-11-0002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

13. Геребен Б., Завацкий А.М., Рибич С., Ким Б.В., Хуанг С.А., Симонидес В.С. и др. Клеточные и молекулярные основы передачи сигналов гормона щитовидной железы, регулируемого дейодиназой. Endocr Ред. . (2008) 29: 898–938. DOI: 10.1210 / er.2008-0019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Чжан X, Сун Дж., Хан В., Цзян Ю., Пэн С., Шань З. и др. Полиморфизм дейодиназы Thr92Ala типа 2 связан с худшим гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. J Диабет Res . (2016) 2016: 5928726. DOI: 10.1155 / 2016/5928726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Канани Л.Х., Капп С., Дора Дж. М., Мейер Э. Л., Вагнер М. С., Харни Дж. В. и др. Полиморфизм дейодиназы 2 типа A / G (Thr92Ala) связан со снижением скорости ферментации и повышенной инсулинорезистентностью у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2005) 90: 3472–8. DOI: 10.1210 / jc.2004-1977

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Наир С., Мюллер Ю.Л., Ортега Е., Кобес С., Богардус С., Байер Л.Дж. Анализ ассоциации вариантов гена DIO2 с ранним началом сахарного диабета 2 типа у индейцев пима. Щитовидная железа (2012) 22: 80–7. DOI: 10.1089 / th.2010.0455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Bos MM, Smit RAJ, Trompet S, van Heemst D, Noordam R. Передача сигналов в щитовидной железе, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2: исследование методом менделевской рандомизации. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1960–70. DOI: 10.1210 / jc.2016-2816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Трипати М., Охба К., Ван М.Э. и др.Гены-мишени FOXO1 в печени совместно регулируются тироидным гормоном через деацетилирование белка RICTOR и ингибирование белка MTORC2-AKT. Дж Биол Химия . (2016) 291: 198–214. DOI: 10.1074 / jbc.M115.668673

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Се С.Ю., Ю С.Х., Готье К. и др. Деацетилирование FoxO1 регулирует индуцированную тироидными гормонами транскрипцию ключевых печеночных глюконеогенных генов. Дж Биол Химия . (2013) 288: 30365–72.DOI: 10.1074 / jbc.M113.504845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, Wu SY, St Germain E, Parlow AF, et al. Целенаправленное нарушение гена селенодейодиназы 1 типа (Dio1) приводит к заметным изменениям в экономии гормонов щитовидной железы у мышей. Эндокринология (2006) 147: 580–9. DOI: 10.1210 / en.2005-0739

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Якобс Т.С., Шмутцлер К., Мейснер Дж., Корле Дж.Промотор гена 5'-дейодиназы человека I типа - картирование сайта старта транскрипции и идентификация DR + 4 -реагентного элемента тироидного гормона. евро J Biochem . (1997) 247: 288–97.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Christoffolete MA, Doleschall M, Egri P, Liposits Z, Zavacki AM, Bianco AC, et al. Регулирование активации гормонов щитовидной железы через путь Х-рецепторов печени / ретиноидных Х-рецепторов. Дж Эндокринол . (2010) 205: 179–86. DOI: 10.1677 / JOE-09-0448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Fonseca TL, Fernandes GW, McAninch EA, Bocco BM, Abdalla SM, Ribeiro MO, et al. Перинатальная экспрессия дейодиназы 2 в гепатоцитах определяет эпигенетическую предрасположенность к стеатозу печени и ожирению. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: 14018–23. DOI: 10.1073 / pnas.1508943112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Fernandes GW, Bocco B., Fonseca TL, McAninch EA, Jo S, Lartey LJ, et al.Индуцируемый foxo1 репрессор транскрипции Zfp125 вызывает стеатоз печени и гиперхолестеринемию. Сотовый представитель . (2018) 22: 523–34. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Родригес-Перес А., Палос-Пас Ф., Каптейн Е., Виссер Т. Дж., Домингес-Герпе Л., Альварес-Эскудеро Дж. И др. Выявление молекулярных механизмов, связанных с синдромом не щитовидной железы в скелетных мышцах и жировой ткани у пациентов с септическим шоком. Clin Endocrinol. (Oxf) (2008) 68: 821–7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.2007.03102.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

27. Агуайо-Маццукато С., Завацкий А.М., Маринеларена А., Холлистер-Лок Дж., Эль-Хаттаби I, Марсили А. и др. Гормон щитовидной железы способствует развитию постнатальных бета-клеток поджелудочной железы крыс и секреции инсулина, чувствительной к глюкозе, посредством MAFA. Диабет (2013) 62: 1569–80. DOI: 10.2337 / db12-0849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Furuya F, Shimura H, Yamashita S, Endo T, Kobayashi T. Лигандированный рецептор гормона щитовидной железы альфа усиливает пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы. Дж Биол Химия . (2010) 285: 24477–86. DOI: 10.1074 / jbc.M109.100222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Lenzen S, Bailey CJ. Гормоны щитовидной железы, гонадные и надпочечниковые стероиды и функция островков Лангерганса. Endocr Ред. . (1984) 5: 411–34. DOI: 10.1210 / edrv-5-3-411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Lenzen S, Panten U, Hasselblatt A. Лечение тироксином и секреция инсулина у крыс. Diabetologia (1975) 11: 49–55.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Ximenes HM, Lortz S, Jorns A, Lenzen S. Опосредованная трийодтиронином (T3) токсичность и индукция апоптоза в продуцирующих инсулин INS-1 клетках. Наука о жизни . (2007) 80: 2045–50. DOI: 10.1016 / j.lfs.2007.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Кливерик Л.П., Янссен С.Ф., ван Риль А., Фоппен Э., Бишоп Р.Х., Серли М.Дж. и др. Гормон щитовидной железы модулирует выработку глюкозы по симпатическому пути от паравентрикулярного ядра гипоталамуса к печени. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 5966–71. DOI: 10.1073 / pnas.0805355106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Медина М.С., Молина Дж., Гадеа Ю., Фачадо А., Мурильо М., Симович Г. и др. ДеЙодиназа типа III, инактивирующая тироидные гормоны, экспрессируется в бета-клетках мыши и человека, и ее целевая инактивация нарушает секрецию инсулина. Эндокринология (2011) 152: 3717–27. DOI: 10.1210 / en.2011-1210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Тагучи Ю., Тасаки Ю., Теракадо К., Кобаяши К., Мачида Т., Кобаяси Т. Нарушение секреции инсулина островками поджелудочной железы мышей с задержкой роста щитовидной железы. Дж Эндокринол . (2010) 206: 195–204. DOI: 10.1677 / JOE-09-0465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Коули М.А., Прончук Н., Фан В., Динулеску Д.М., Колмерс В.Ф., Конус Р.Д.Интеграция сигналов NPY, AGRP и меланокортина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса: свидетельство клеточной основы адипостата. Neuron (1999) 24: 155–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

38. Элмквист Дж. К., Элиас К. Ф., Сапер С. Б.. От поражений к лептину: гипоталамический контроль над потреблением пищи и массой тела. Neuron (1999) 22: 221–32.

PubMed Аннотация

39. van Haasteren GA, Linkels E, Klootwijk W., van Toor H, Rondeel JM, Themmen AP, et al.Вызванные голодом изменения содержания мРНК протиротрофин-рилизинг гормона (proTRH) в гипоталамусе и высвобождение гипоталамусом пептидов, производных проTRH: роль надпочечников. Дж Эндокринол . (1995) 145: 143–53.

PubMed Аннотация | Google Scholar

40. Коппола А., Хьюз Дж., Эспозито Э., Скьяво Л., Мели Р., Диано С. Подавление активности гипоталамической дейодиназы типа II замедляет снижение мРНК TRH во время голодания. FEBS Lett . (2005) 579: 4654–8.DOI: 10.1016 / j.febslet.2005.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Велла К.Р., Рамадосс П., Лам Ф.С., Харрис Дж. К., Е. Ф. Д., Тот же П. Д. и др. Передача сигналов NPY и MC4R регулирует уровни гормонов щитовидной железы во время голодания как центральными, так и периферическими путями. Ячейка Метаб . (2011) 14: 780–90. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Эрнандес А., Квинодон Л., Мартинес М.Э., Фламант Ф., Сен-Жермен Д.Л.Дефицит дейодиназы 3-го типа вызывает пространственные и временные изменения в передаче сигналов Т3 мозга, которые диссоциируют от уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке. Эндокринология (2010) 151: 5550–8. DOI: 10.1210 / en.2010-0450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Wu Z, Martinez ME, St Germain DL, Hernandez A. Роль дейодиназы 3 типа в центральном действии гормона щитовидной железы влияет на систему лептин-меланокортин и циркадную активность. Эндокринология (2017) 158: 419–30.DOI: 10.1210 / en.2016-1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Данн И.С., Уилсон П.В., Ши И., Берт Д.В., Лаудон А.С.И., Шарп П.Дж. Суточные и фотопериодические изменения экспрессии тиреотрофин-стимулирующего гормона бета и связанная с этим регуляция ферментов дейодиназы (DIO2, DIO3) в гипоталамусе самок молодых цыплят. Дж Нейроэндокринол . (2017) 29. DOI: 10.1111 / jne.12554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Накао Н., Оно Х., Ямамура Т., Анраку Т., Такаги Т., Хигаши К. и др. Тиротрофин в pars tuberalis вызывает фотопериодический ответ. Nature (2008) 452: 317–22. DOI: 10.1038 / nature06738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Сальваторе Д., Симонидес В.С., Дентиче М., Завацкий А.М., Ларсен ПР. Гормоны щитовидной железы и скелетные мышцы - новые идеи и потенциальные последствия. Нат Рев Эндокринол . (2014) 10: 206–14. DOI: 10.1038 / nrendo.2013.238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Дентиче М., Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Луонго С., Гвардиола О. и др. Внутриклеточная инактивация гормона щитовидной железы является механизмом выживания для пролиферации мышечных стволовых клеток и прогрессирования клонов. Ячейка Метаб . (2014) 20: 1038–48. DOI: 10.1016 / j.cmet.2014.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Дентиче М., Марсили А., Завацки А., Ларсен П.Р., Сальваторе Д.Дейодиназы и контроль внутриклеточной передачи сигналов гормона щитовидной железы во время клеточной дифференцировки. Biochim Biophys Acta (2013) 1830: 3937–45. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2012.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Де Стефано М.А., Авведименто В.Е., Сальваторе Д. и др. Эпигенетический контроль дейодиназ 2 и 3 типа в миогенезе: роль лизин-специфичного фермента деметилазы и FoxO3. Нуклеиновые Кислоты Res .(2013) 41: 3551–62. DOI: 10.1093 / nar / gkt065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Дентис М., Марсили А., Амбросио Р., Гвардиола О., Сибилио А., Пайк Дж. Х. и др. Путь дейодиназы FoxO3 / типа 2 необходим для нормального миогенеза у мышей и регенерации мышц. Дж Клин Инвест . (2010) 120: 4021–30. DOI: 10.1172 / JCI43670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Simonides WS, van Hardeveld C. Гормон щитовидной железы как определяющий фактор метаболического и сократительного фенотипа скелетных мышц. Щитовидная железа (2008) 18: 205–16. DOI: 10.1089 / th.2007.0256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V, Pollin T.I, Poehlman ET, et al. Связь между новым вариантом гена дейодиназы типа 2 человека Thr92Ala и инсулинорезистентностью: свидетельство взаимодействия с вариантом Trp64Arg бета-3-адренорецептора. Диабет (2002) 51: 880–3. DOI: 10.2337 / диабет.51.3.880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Castagna MG, Dentice M, Cantara S, Ambrosio R, Maino F, Porcelli T и др. DIO2 Thr92Ala снижает активность дейодиназы-2 и уровни сывороточного Т3 у пациентов с дефицитом щитовидной железы. Дж Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1623–30. DOI: 10.1210 / jc.2016-2587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Louzada RA, Santos MC, Cavalcanti-de-Albuquerque JP, Rangel IF, Ferreira AC, Galina A, et al. Йодтирониндейодиназа 2 типа активируется в медленно и быстро сокращающихся скелетных мышцах крыс во время воздействия холода. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 307: E1020–9. DOI: 10.1152 / ajpendo.00637.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Рамадан В., Марсили А., Ларсен П.Р., Завацки А.М., Сильва Дж.Э. Йодтиронин-5'-дейодиназа (D2) типа 2 в скелетных мышцах мышей C57Bl / 6. II. Доказательства роли D2 в гиперметаболизме у мышей с альфа-дефицитом рецепторов тироидных гормонов. Эндокринология (2011) 152: 3093–102. DOI: 10.1210 / en.2011-0139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Ватанабе М., Хаутен С.М., Матаки С., Кристофолете М.А., Ким Б.В., Сато Х. и др. Желчные кислоты вызывают расход энергии, способствуя активации внутриклеточного гормона щитовидной железы. Nature (2006) 439: 484–9. DOI: 10.1038 / nature04330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бокко Б.М., Лузада Р.А., Сильвестр Д.Х., Сантос М.С., Энн-Палмер Э., Ранжел И.Ф. и др. Активация тироидного гормона дейодиназой 2 типа опосредует вызванную физической нагрузкой экспрессию рецептора-гамма-коактиватора-1альфа, активированного пролифератором пероксисом, в скелетных мышцах. Дж. Физиология . (2016) 594: 5255–69. DOI: 10.1113 / JP272440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Shu L, Hoo RL, Wu X, Pan Y, Lee IP, Cheong LY, et al. A-FABP опосредует адаптивный термогенез, способствуя внутриклеточной активации гормонов щитовидной железы в коричневых адипоцитах. Нац Коммуна . (2017) 8: 14147. DOI: 10.1038 / ncomms14147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. де Хесус Л.А., Карвалью С.Д., Рибейро МО, Шнайдер М., Ким С.В., Харни Дж. В. и др.Йодтиронин дейодиназа 2 типа важна для адаптивного термогенеза в коричневой жировой ткани. Дж Клин Инвест . (2001) 108: 1379–85. DOI: 10.1172 / JCI13803

,

границ | Действие гормона щитовидной железы на врожденный иммунитет

Введение

Растущее количество данных, собранных за последние десятилетия, свидетельствует о двунаправленном перекрестном взаимодействии между гормонами щитовидной железы (ТГ) и иммунной системой. Это взаимодействие было продемонстрировано для нескольких патофизиологических условий функционирования щитовидной железы, а также врожденного и адаптивного иммунитета. Многие ситуации, в первую очередь влияющие на действие TH, влияют на характеристики и / или функции иммунных клеток и транслируются в статус защиты хозяина и связанные с ним нарушения.В свою очередь, иммунные нарушения приводят к наиболее частым нарушениям функции щитовидной железы, которые имеют аутоиммунное происхождение. Связь между этими системами сложна и недостаточно понятна. В этой статье рассматриваются текущие доказательства, подтверждающие вклад TH в модуляцию врожденного иммунитета на клеточном уровне.

Действие гормона щитовидной железы

TH играют ключевую роль в нормальном развитии и функционировании. Щитовидная железа вырабатывает 3,3 ', 5,5' тетраиод-L-тироксин (Т4) и 3,3 ', 5-трийод-L-тиронин (Т3), в основном под контролем тиреотропина (ТТГ).Хотя эта железа секретирует 100% циркулирующего Т4, она обеспечивает лишь низкий процент сывороточных уровней наиболее физиологически активного ТГ: Т3, который по большей части происходит из периферического 5'-дейодирования Т4 (1). На уровне клетки-мишени действие ТГ является геномным (ядерным) и негеномным. Первый требует T3 и специфических ядерных рецепторов (TR): TRα1, TRβ1, TRβ2 и TRβ3 (2) и контролируется мультибелковым комплексом, включающим как корепрессоры, так и коактиваторы (3).

Транслокация TR от их синтеза в цитозоле в ядро ​​является функционально активным процессом (4).В этом отношении негеномные эффекты, проявляемые внутриклеточно TR и усеченными вариантами, происходят быстро, могут наблюдаться в цитоплазме, митохондриях и других органеллах и не зависят от активности ядерных рецепторов и синтеза белка. Многие эффекты, осуществляемые цитоплазматическими TR, включают PI3K-зависимую активацию Akt (5). Кроме того, негеномные действия TH также инициируются на плазматической мембране через различные белки. Наиболее изученным является интегрин α νβ 3, который связывает в основном Т4 и тетрайодтироуксусную кислоту (тетрак), производное Т4, вызывая активацию AMPK, PI3K / Akt и MAPK (6, 7).В целом THs взаимодействуют с широким спектром сигнальных путей, которые еще не полностью расшифрованы.

Уровни циркуляции TH не отражают то, что обнаруживает каждый тип клеток. Вместо этого действие TH требует соответствующего взаимодействия между мембранными переносчиками TH, дейодиназами TH и экспрессией TR, и, таким образом, существует точно настроенная клеточная реактивность TH. Основные переносчики TH включают переносчики монокарбоксилатов (MCT) 8 и 10, полипептиды переносчиков органических анионов (OATP) и большие переносчики нейтральных аминокислот (LAT), при этом MCT8, MCT10 и LAT имеют более высокое сродство к T3, чем поглощение T4.Кроме того, клеточные концентрации TH регулируются активностью 1, 2 и 3 йодтиронин дейодиназ: D1, 2 и 3. D2 является «активирующим» ферментом, ответственным за периферическую продукцию 50–80% пул тела Т3 от Т4. Напротив, D3 сдерживает действие T3, превращая T4 и T3 в неактивные метаболиты. Транспортеры TH и дейодиназы демонстрируют определенный профиль экспрессии, который зависит от клеточного и метаболического состояния (8, 9). Появляются недавно открытые действия метаболитов T4 и T3, таких как 3,5-дийодтиронин (3,5-T2) и 3-йодтиронамин (T1AM) (10).

Врожденный иммунитет

Иммунная система включает клетки, которые защищают организм от чужеродных антигенов, таких как микробы, раковые клетки, токсины и сигналы повреждения. Его упрощенно называют врожденным и адаптивным иммунитетом. Первый предлагает немедленную защиту от злоумышленников, при этом определенные клетки могут бороться с широким спектром патогенов, причем последние являются специфическими и антиген-зависимыми (11). Более того, адаптивный иммунитет управляется и управляется его врожденным аналогом.

Основными врожденными клетками являются полиморфноядерные лейкоциты (PMNL, в основном нейтрофилы), врожденные лимфоидные клетки (ILC), включая естественные киллеры (NK), и цитокин-продуцирующие хелперные ILC, врожденные T-подобные клетки, содержащие NKT и γδ T-клетки, моноциты , макрофаги и дендритные клетки (ДК). Их полная классификация и множество функций подробно рассмотрены (12-15).

Вера в то, что врожденный иммунитет неспецифична, была поставлена ​​под сомнение после описания рецепторов распознавания образов и молекул, которые распознают патоген и связанные с повреждением молекулярные паттерны от злоумышленников (16, 17).Кроме того, концепция исключительной памяти для адаптивных ответов была ослаблена после описания «тренированной врожденной памяти», включающей усиленный ответ при повторном воздействии определенного стимула (16, 18) под контролем клеточного метаболизма (19). Кроме того, была продемонстрирована врожденная иммунная толерантность (20).

В этой обзорной статье основное внимание уделяется современному состоянию механизма действия TH и его влиянию на врожденный иммунитет на клеточном уровне, а также обсуждается патофизиологическая роль опубликованных результатов.Основные эффекты Т3 и / или Т4 на нейтрофилы, NK-клетки, макрофаги и DC показаны на Рисунке 1 и рассматриваются ниже.

Рисунок 1 . Влияние гормонов щитовидной железы 3,3 ', 5,5' тетраиод-L-тироксина (T4) и 3,3 ', 5-трийод-L-тиронина (T3) на подмножества клеток врожденного иммунитета. Показаны основные сообщаемые эффекты Т3 и / или Т4 на нейтрофилы, естественные киллерные (NK) клетки, макрофаги и дендритные клетки. Конкретные различия между различными источниками происхождения клеток (человек, мыши, линии клеток и / или источник ткани) показаны и обсуждаются в основном тексте.

Нейтрофилы

Нейтрофилы являются первой линией защиты от бактерий и грибов, а также помогают бороться с паразитами и вирусами (21). Они перемещаются из крови в очаг воспаления, где они поражают и убивают микроорганизмы и устраняют инфекции посредством хемотаксиса, фагоцитоза и синтеза цитокинов, а также высвобождения активных форм кислорода (АФК) и гранулированных белков, таких как миелопероксидаза (МПО) (22). Недавние открытия все чаще ставят под сомнение классические концепции биологии нейтрофилов (23, 24).

Введение Т3 крысам увеличивало респираторную импульсную активность изолированных ПМЯЛ с повышенной активностью НАДФН-оксидазы и МПО (25, 26). Соответственно, повышенное потребление кислорода митохондриями и продукция ROS были зарегистрированы в PMNL как у пациентов с болезнью Грейвса, так и у пациентов с токсической аденомой (27). Более того, введение Т3 эутиреоидным субъектам индуцировало генерацию АФК PMNL (28). Однако при гипотиреозе в человеческих PMNL было зарегистрировано снижение окислительного метаболизма, которое полностью прекратилось после заместительной терапии L-T4 (29).Авторы предполагают, что этот эффект маловероятен в результате прямого воздействия TH на PMNL, учитывая, что T3 не показал заметного влияния на генерацию супероксид-анионов (O2-) в экспериментах in vitro с PMNL от здоровых доноров. Кроме того, гипотиреоз вызывает изменения липидного состава мембран PMNL, что может быть связано с нарушением их функции (30). Отметим, что нейтрофилы человека экспрессируют TR (31).

T4 и метаболит TH 3,5-T2, а также T3 индуцировали респираторную импульсную активность и стимулировали активность MPO в человеческих PMNL.Эти эффекты были опосредованы негеномным механизмом, инициированным на плазматической мембране, в зависимости от уровней PKC и Ca + . Более того, продукция O2- в PMNL в покое у пациентов с гипертиреозом была повышена по сравнению с контрольной группой или пациентами с гипотиреозом (32). Кроме того, PMNL экспрессируют рецепторы для T1AM, производного T4, участвующего в хемосенсорной миграции в сторону T1AM (33).

Метаболизм

TH играет важную роль в функции нейтрофилов во время инфекции. Было продемонстрировано, что D3 сильно экспрессируется в нейтрофилах мыши во время хронического химического воспаления и при острой бактериальной инфекции.Соответственно, нейтрофилы человека экспрессируют D3, D1, MCT10 и TRα1, которые, следовательно, могут участвовать в действии TH в этом типе клеток. Кроме того, данные подтверждают мнение о том, что D3 играет роль в способности нейтрофилов убивать бактерии, либо за счет образования йодида для системы MPO, либо за счет модуляции внутриклеточной биодоступности TH (34). Недавние результаты показали, что внутриклеточные уровни TH регулируются D3, играющим ключевую роль в функции нейтрофилов у рыбок данио, мышей и людей (35).

Естественные клетки-киллеры

NK-клетки опосредуют цитолитическую активность против опухолевых и вирусных мишеней. Следует отметить, что NK-клетки также обладают чертами адаптивного иммунитета и могут приобретать функциональные качества, связанные с иммунологической памятью (36). Исследования эффектов TH на эти клетки дали противоречивые результаты. Была зафиксирована положительная корреляция между концентрацией Т3 в сыворотке и активностью NK-клеток у здоровых пожилых людей, но введение экзогенного T3 увеличивало активность NK-клеток только у пожилых людей, у которых концентрации T3 были на нижнем пределе референсного диапазона (37).Хотя функциональность NK-клеток была нарушена у пациентов по Грейвсу и восстановлена ​​в эутиреоидном состоянии (38, 39), обработка in vitro лимфоцитов периферической крови с Т4 у этих пациентов не показала увеличения активности NK-клеток (40). В соответствии с этим, гипертироксинемия, индуцированная у мышей, снижает способность NK-клеток лизировать клетки-мишени (41), тогда как экзогенные T4 или T3, вводимые мышам, повышают литическую активность NK-клеток (42), а также во время белкового голодания (43) или старения (44). ,

Эндогенный IFN-γ играет важную роль в защите хозяина от инфекционных и неопластических заболеваний с помощью механизмов, которые включают модуляцию функции NK-клеток (45, 46).И Т3, и Т4 усиливали IFN-γ-ответ в мышиных NK-клетках (44, 47), тогда как Т4 усиливал эффект, индуцированный как IFN-γ, так и IL-2 (48). Эти данные предполагают роль TH в модуляции чувствительности NK-клеток к IFN-γ.

Недавнее исследование связывало маточные NK-клетки (наиболее заметные лейкоциты на границе раздела матери и плода) с TH. Эти клетки экспрессируют MCT8 и MCT10, а также TRα1 и β1 в первом триместре беременности человека. Сообщалось также об увеличении секреции IL-6 после воздействия T3 in vitro (49).

Моноциты - макрофаги

Макрофаги стратегически расположены во всех тканях тела и могут распознавать и удалять патогены, токсины, клеточный мусор и апоптотические клетки. Резидентные в тканях макрофаги во взрослом возрасте зависят от пополнения моноцитами крови, производными костного мозга (BM), при этом циркулирующие моноциты рекрутируются в ткани с помощью определенных хемотаксических факторов. Среди других названий резидентные в ткани макрофаги называются «микроглией» в центральной нервной системе и «клетками Купфера» в печени (50–52).В зависимости от сигнала и дозы повторная стимуляция может привести к толерантности или тренированному иммунитету (53, 54). В ответ на стимулы дифференцированные макрофаги поляризуются к классически активированным макрофагам M1 или альтернативно активированным макрофагам M2, хотя распознается спектр фенотипов в континууме M1 / ​​M2. Макрофаги M1 фагоцитируют и разрушают микробы, уничтожают опухолевые клетки и представляют антигены Т-клеткам посредством продукции ROS, экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и высвобождения провоспалительных цитокинов, тем самым способствуя ответам Т-хелперов (Th) 1 (55).Напротив, макрофаги M2 демонстрируют иммуносупрессивный фенотип, характеризующийся сниженной презентацией антигена Т-клеткам и выработкой цитокинов, которые стимулируют ответы Th3. Эти регуляторные клетки участвуют в восстановлении тканей, способствуют росту опухолей и оказывают противопаразитарное действие (56).

Несмотря на противоречивые результаты относительно экспрессии изоформ TR, макрофаги экспрессируют TRα и β (57–61). Кроме того, линии клеток макрофагов мыши и человека экспрессируют D2, MCT10 и MCT8 (59).За последнее десятилетие стало ясно, что сдвиги в клеточном метаболизме являются детерминантами функции и фенотипа макрофагов (62). Активность ключевых ферментов гликолиза регулируется TH в этих клетках, влияя на метаболизм и функцию макрофагов (63). Стимуляция иммунной системы крыс с гипертиреозом показала, что миграция моноцитов и продукция АФК макрофагами подавлялись. Напротив, гипотиреоз увеличивал высвобождение АФК, тогда как миграция моноцитов не затрагивалась (64).

TH усиливали фагоцитарную активность внутрибрюшинных макрофагов гипотиреоидных крыс (64). Более того, введение Т4 старым мышам также увеличивало их фагоцитарную способность (65). В соответствии с этим сообщалось о стимулирующем эффекте Т4 (но не Т3) на процесс фагоцитоза культивированных перитонеальных макрофагов мыши (66). Однако оба TH усиливали взаимодействие бактерий с клетками и внутриклеточное уничтожение у мышей RAW 264.7 и линий макрофагов, полученных из моноцитов человека THP-1 (67). Этот механизм включает интегрин αvβ3, TH-индуцированную экспрессию iNOS, генерацию NO и запуск сигнальных путей PI3K и ERK1 / 2.

Воспалительный ответ, вызываемый макрофагами, стимулировался при гипотиреозе и подавлялся при гипертиреозе (68). Т4 ингибировал фактор ингибирования миграции (MIF) в макрофагах (67, 69), и, согласно общему мнению, низкие концентрации Т4 в плазме повышали уровни MIF в плазме как у пациентов, так и у крыс с тяжелым сепсисом (69). Хотя Т4 ослаблял провоспалительные ответы in vivo , никаких значительных изменений уровней IL-6 и TNFα не удалось обнаружить в обработанных Т4 перитонеальных макрофагах мышей или в линиях клеток мыши и человека (67).

«Синдром эутиреоидной болезни» (или «не щитовидная железа») характерен для критически больных пациентов с тяжелыми инфекциями или сепсисом, он характеризуется низким уровнем Т3 в сыворотке, а в серьезных случаях также низким Т4 в сыворотке без ожидаемого повышения ТТГ (70) , Интересно, что добавление Т4 крысам и мышам в моделях бактериальных инфекций увеличивало выживаемость животных и уменьшало сепсис и воспалительные реакции (67, 71). В соответствии с этим гипотиреозные мыши демонстрируют повышенную смертность во время воспаления, вызванного LPS, тогда как циркулирующий T3 посредством передачи сигналов TRβ1 защищает животных от эндотоксемии (57).Однако сообщалось, что гипертиреоз увеличивает смертность мышей в ответ на LPS. Примечательно, что активация преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3), индуцированная LPS или IL-6, ингибировалась T3 через передачу сигналов TR в клетках RAW 264.7 и в первичных культурах макрофагов, происходящих из BM. Эти авторы предположили, что ингибирование передачи сигналов IL-6, индуцированное T3, имеет мощные регуляторные функции во время инфекции и воспаления (72).

Переход с фенотипа M1 на фенотип M2 защищает организм от чрезмерного воспаления, тогда как переход с M2 на M1 предотвращает аллергические и астматические реакции Th3, снижает бактерицидные свойства макрофагов и способствует разрешению воспаления (63).В этом отношении T3 уменьшал дифференцировку моноцитов в макрофаги и индуцировал сигнатуру M1. В соответствии с этим, T3 снижает экспрессию генов, регулируемых M2-активированными макрофагами посредством TRβ1-опосредованного механизма (58). Хотя сопоставимые результаты были зарегистрированы в макрофагах RAW264.7, была выявлена ​​TRα-зависимость (73). Напротив, в модели почечной обструкции TRα, связанный с лигандом, ингибировал путь NF-κB и провоспалительные цитокины в макрофагах, изолированных в месте воспаления (61).

Роль внутриклеточного метаболизма ТГ в макрофагах подробно описана и проанализирована группой Boelen (34) и поэтому не рассматривается в этом обзоре. Совсем недавно сообщалось о снижении внутриклеточной концентрации Т3 из-за отсутствия активности D2 с нарушением функции макрофагов. Кроме того, первичные макрофаги, происходящие из BM, обработанные LPS, снижали фагоцитоз и провоспалительные цитокины у мышей D2 KO (73), что согласуется с более ранними результатами в клетках RAW264.7 (59).

Модификации гомеостатических условий нервной ткани способствуют активации микроглии, высвобождению медиаторов воспаления и фагоцитозу дегенерирующих клеток (74).Lima et al. (75) сообщили, что клетки микроглии крысы в ​​культуре экспрессируют TRα и TRβ, тогда как другие авторы не наблюдали последних (76). Интегрин αVβ3 также был описан в этих клетках (77), а в микроглии мышей также были обнаружены переносчики TH OATP4A1, LAT2 и MCT10 (78, 79). Известно, что Т3 модулирует развитие микроглии (75) и такие функции, как миграция и фагоцитоз, геномными и негеномными путями (80). Молекулярный механизм включает захват Т3 транспортерами TH и связывание с TR, что запускает множественные сигнальные пути (80, 81).Более того, Т3 увеличивает высвобождение растворимых факторов микроглией за счет активации STAT3, способствуя росту глиомы (82).

Печень - одна из наиболее важных тканей-мишеней TH. T3 индуцировал ускорение клеточного потребления O2, что приводило к увеличению ROS и NO (83). В соответствии с этим, активность свободных радикалов, стимулированная Т3, снижает клеточную антиоксидантную защиту, что приводит к окислительному стрессу у крыс, что также наблюдается при гипертиреозе человека (84, 85). Клетки Купфера являются основными поглотителями, которые постоянно очищают кровь от кишечных патогенов, предотвращая заболевания печени (86).Т3 способствует гиперплазии и гипертрофии этих клеток, что приводит к усилению активности респираторного взрыва. Кроме того, индуцированный T3 калоригенез приводит к временному повышению сывороточного TNF-α, определяемому действием, оказываемым на клетки Купфера и включающим активацию NF-kB (87). Печеночный ответ, индуцированный Т3, включает пролиферацию клеток, связанную с генерацией TNF-α клетками Купфера (88).

Дендритные клетки

ДК являются основными антигенпрезентирующими клетками на границе между врожденным и адаптивным иммунитетом.Они интегрируют сигналы, полученные от инфекции или повреждения, и представляют обработанный антиген наивным Т-клеткам, чтобы приспособить соответствующую программу Т-клеток. Последние достижения в иммунобиологии ДК привели к более четкому пониманию того, как формируются ответы Т-клеток (89). Основные DC включают обычные (классические или миелоидные) DC (cDC, с настоящего момента называемые DC) и плазмоцитоидные DC (pDC). Генетическая подпись DC из разных тканей похожа, но отличается от таковой у pDC, моноцитов и макрофагов.Следует отметить, что ДК функционально отличаются от макрофагов (89, 90). Незрелые ДК (НДК) обладают значительной эндоцитарной активностью, но более низкой поверхностной экспрессией белков класса I и II главного комплекса гистосовместимости (МНС). После столкновения с любым стимулом ДК созревают и претерпевают значительную реорганизацию цитоплазмы, транспортируя комплексы пептид-MHC к поверхности клетки и активируя костимулирующие молекулы (90). Недавние исследования подчеркнули важность миграции DC для поддержания иммунного надзора.Незрелые ДК довольно неподвижны, и после обработки чужеродных и собственных антигенов или сигналов повреждения подвергаются процессу активации, ведущему к увеличению подвижности, соответствующему усилению регуляции CC-хемокинового рецептора 7 (CCR7). Взаимодействие CCR7 с его лигандом направляет DC к вторичным лимфоидным органам (91).

Роль TH в инициации адаптивного иммунитета оставалась неопределенной в течение многих лет, Mooij et al. давая первые сведения о том, что TH и другие йодированные производные, в основном T3, способствовали созреванию моноцитов периферической крови человека в функциональные DC (92).Много лет спустя наша лаборатория инициировала исследование эффектов TH на уровне постоянного тока (рис. 2). Мы наблюдали экспрессию TR в ДК мышей, происходящих из BM, в основном изоформы TRβ1, и в основном в цитоплазме как iDC, так и LPS-созревших DC. Также была продемонстрирована способность физиологических концентраций Т3 вызывать фенотипическую и функциональную активацию ДК и управлять профилем Th2 (93). Механически этот эффект включает активацию путей Akt и NF-kB (94) и нейтрализуется глюкокортикоидами (95).Необходимость интактной передачи сигналов TRβ-T3 при T3-индуцированной активации DC подтверждена исследованиями in vitro и in vivo (94, 96).

Рисунок 2 . 3,3 ', 5-трийод-L-тиронин (Т3) способствует созреванию и функционированию дендритных клеток (ДК), стимулируя провоспалительные и цитотоксические адаптивные реакции. (вверху) T3 способствует фенотипическому созреванию DC, повышая регуляцию MHCII и костимулирующих молекул. Функциональная активация DC способствует фенотипу провоспалительных цитокинов (повышенная продукция IL-12, IL-6, IL-23, IL-1β и TGFβ1), который стимулирует адаптивные ответы, способствующие развитию Т-клеток Th2 и Th27, IL-17- продуцирующие γδ Т-клетки и цитотоксические Т-клетки.Напротив, популяция Treg ограничена. T3-обусловленные DC также увеличивают экспрессию CCR7, что способствует их миграции в лимфатические узлы, где они представляют процессированные антигены в контексте MHCII к специфическим Т-клеточным рецепторам (TCR) от наивных Т-клеток. Т3 также модулирует иммунную контрольную точку, снижая экспрессию PDL на DC и вызывая подавление экспрессии PD-1-экспрессирующих Т-клеток (не показано). (Внизу) DC принимают T3 более эффективно, чем T4, через MCT10 и LAT2. Внутри DC D2 катализирует превращение T4 в T3, тогда как D3 инактивирует T3, что приводит к T2.Эти клетки в основном экспрессируют TRβ1 с предпочтительной цитоплазматической локализацией, где он совмещен с Akt. После связывания T3 с TRβ1 Akt активируется и перемещается в ядро. Этот механизм включает деградацию IκB и, таким образом, перемещение цитоплазмы и ядра NF-κB, которое действует как фактор транскрипции, повышающий экспрессию TRβ1. Неповрежденная передача сигналов T3-TRβ1 важна для T3-зависимых эффектов, индуцированных DC.

Интересно, что мы показали, что Т4, основной циркулирующий TH, не воспроизводит T3-зависимые эффекты в DC.Характеристика механизмов транспорта и метаболизма TH в DCs поддерживает идею гомеостатического баланса для предотвращения неспецифической системной активации DC. В этом отношении DC экспрессируют MCT10 и LAT2 TH-транспортеры и в основном транспортируют T3 с преимущественным участием MCT10, поскольку его ингибирование почти предотвращает механизм насыщаемого поглощения T3 и снижает индуцированную T3 продукцию IL-12. Кроме того, ДК экспрессируют D2 и D3 и проявляют обе ферментативные активности с преобладанием инактивации TH (97).

Иммунотерапия стала четвертым столпом лечения рака, дополняя хирургическое вмешательство, цитотоксическую терапию и лучевую терапию (98). В этом контексте ДК были предметом многочисленных исследований, направленных на поиск новых иммунотерапевтических стратегий против рака. Однако, несмотря на первоначальный энтузиазм, неутешительные результаты, включая короткий период полужизни ДК в циркуляции и индукцию толерогенных ответов клетками смерти, вызвали сомнения относительно этих подходов. Тем не менее, возросшее понимание иммунобиологии ДК и поиск стратегий оптимизации позволяют более рационально развивать иммунотерапию на основе ДК (99, 100).Возникла новая роль TH в этой области: связывание T3 с TRβ увеличивает жизнеспособность DC мышей и увеличивает экспрессию CCR7, тем самым управляя миграцией DC в лимфатические узлы. Кроме того, Т3 стимулировал способность DC к перекрестной презентации антигенов, усиливая антиген-специфические цитотоксические Т-клеточные ответы. Кроме того, вакцинация T3-стимулированными DC мышей с меланомой B16 подавляла рост опухоли и увеличивала выживаемость хозяина (96, 101). В целом, эти результаты установили адъювантный эффект передачи сигналов T3-TRβ в DC, идентифицируя подход к вакцинации DC в иммунотерапии рака.

Дальнейшие недавние исследования in vitro, и in vivo, пролили свет на молекулярные и клеточные механизмы, управляемые T3-обусловленными мышиными DCs (102). Результаты выявили индукцию профиля провоспалительных цитокинов и снижение экспрессии PDL в DC. В совместных культурах эти клетки увеличивали частоту спленоцитов, продуцирующих IL-17, в основном за счет популяции γδ-T. Таким образом, индуцировалась понижающая регуляция толерогенных регуляторных Т-клеток (Treg) и экспрессия PD1, ограничивая подавляющие сигналы и подчеркивая важность Т3 как дополнительной иммуно-эндокринной контрольной точки.

Понимание влияния TH на DC человека все еще ограничено. Dedecjus et al. (103) сообщили, что тирометаболическое состояние влияет на основные DC, pDC и cDC периферической крови человека, при этом замещение Т4 у пациентов с раком щитовидной железы после операции увеличивает частоту этих клеток и экспрессию CD86 и HLA-DR (маркеры активации). У пациентов с гипотиреозом и тиреоидитом Хашимото добавка Т4 вызывала изменения субпопуляций ДК периферической крови с увеличением экспрессии костимулирующих молекул (104).Хотя TR в популяциях DC человека еще не обнаружены, сообщалось о повышенной экспрессии CD86 за счет добавления T3 к культурам клеток pDC периферической крови человека (103). Кроме того, Т3 увеличивал способность человеческих ДК повышать регуляцию пролиферативного ответа и секрецию ИЛ-12 мононуклеарными клетками периферической крови, аналогично нашим результатам в спленоцитах мышей, совместно культивируемых с Т3-стимулированными ДК (93).

Провоспалительная роль IL-12 и его участие в Th2-опосредованных органоспецифических аутоиммунных заболеваниях (105) придают потенциальную клиническую значимость вышеупомянутых исследований.Сообщалось об увеличении синтеза IL-12 DC, полученными от мышей с гипертиреозом (106). Кроме того, у пациентов с болезнью Грейвса наблюдались повышенные уровни циркулирующего IL-12 (107). Учитывая, что ДК участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (108), а также их потенциальное применение для лечения этих патологий (109), дальнейшие исследования должны пролить свет в этой области.

Заключительные замечания

Взаимосвязь между TH и клетками врожденного иммунитета сложна, и необходимы дополнительные знания.Клеточные и молекулярные сигнальные пути, участвующие в перекрестном взаимодействии между TH и функциями врожденного иммунитета, и их роль в управлении адаптивным иммунитетом имеют глубокие последствия для иммунопатологии, включая рак и аутоиммунные проявления щитовидной железы, на перекрестке иммунной и эндокринной систем. Этиопатогенетический механизм, связанный как с иммунными патологиями щитовидной железы, так и с иммунными нарушениями, вызванными дисфункцией щитовидной железы, теперь лучше изучен. Дальнейшие исследования, сфокусированные на конкретных подмножествах клеток, предоставят ценные инструменты для управления иммуногенным потенциалом клеток врожденного иммунитета, чтобы положительно регулировать развитие защитного иммунитета или отрицательно контролировать возникновение аутоиммунного воспаления щитовидной железы.

Авторские взносы

MM и CP: концепция и дизайн, анализ и интерпретация имеющихся данных, написание, рецензирование и редакция рукописи. ММ: дизайн фигур. КП: общий надзор.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT, PICT-2016-0254 и PICT-2016-0037), Secretaría de Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Córdoba, 2018 (Se20-20), и Fundación Sales.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы чрезвычайно благодарны Изабель Марии Монтесинос за прекрасную помощь в разработке и рисовании фигур.

Список литературы

1. Уильямс Г. Р., Бассет Дж. Х. Дейодиназы: баланс гормонов щитовидной железы: местный контроль действия гормонов щитовидной железы: роль дейодиназы 2 типа. Дж Эндокринол . (2011) 209: 261–72. DOI: 10.1530 / JOE-10-0448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Cao X, Kambe F, Moeller LC, Refetoff S, Seo H. Гормон щитовидной железы индуцирует быструю активацию Akt / протеинкиназы B-мишени рапамицин-p70S6K у млекопитающих через фосфатидилинозитол-3-киназу в человеческих фибробластах. Мол Эндокринол . (2005) 19: 102–12. DOI: 10.1210 / me.2004-0093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Кальянараман Х., Шваппахер Р., Джошуа Дж., Чжуанг С., Скотт Б.Т., Клос М. и др. Передача сигналов негеномного гормона щитовидной железы происходит через рецептор, расположенный на плазматической мембране. Научный сигнал . (2014) 7: ra48. DOI: 10.1126 / scisignal.2004911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Дэвис П.Дж., Гоглиа Ф., Леонард Дж.Л. Негеномное действие гормона щитовидной железы. Нат Рев Эндокринол . (2016) 12: 111–21. DOI: 10.1038 / nrendo.2015.205

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Лузада Р.А., Карвалью Д.П. Сходства и различия в периферическом действии гормонов щитовидной железы и их метаболитов. Фронт эндокринол. (2018) 9: 394. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00394

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Дади С., Чангавала С., Уитлок Б.М., Франклин Р.А., Луо С.Т., О, С.А. и др. Иммунное наблюдение рака с помощью резидентных в тканях врожденных лимфоидных клеток и врожденных Т-клеток. Ячейка . (2016) 164: 365–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Пеньков С., Митроулис И., Хаджишенгаллис Г., Чавакис Т. Иммунометаболические перекрестные помехи: унаследованный принцип тренированного иммунитета? Тенденции Иммунол . (2019) 40: 1–11. DOI: 10.1016 / j.it.2018.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Домингес-Андрес Дж., Новакович Б., Ли Ю., Шиклуна Б.П., Греснигт М.С., Артс РДЖВ и др. Итаконатный путь является центральным регуляторным узлом, связывающим врожденную иммунную толерантность и тренированный иммунитет. Ячейка Метаб . (2019) 29: 211–20.e5. DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Лей К., Хоффман Х.М., Кубес П., Кассателла М.А., Зихлински А., Хедрик С.С. и др. Нейтрофилы: новые идеи и открытые вопросы. Ски Иммунол . (2018) 3: eaat4579. DOI: 10.1126 / sciimmunol.aat4579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Сильвестр-Роиг С., Идальго А., Зёнлейн О. Гетерогенность нейтрофилов: последствия для гомеостаза и патогенеза. Кровь . (2016) 127: 2173–81. DOI: 10.1182 / кровь-2016-01-688887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Видела Л.А., Корреа Л., Ривера М., сэр Т. Зимозан-индуцированная люминол-амплифицированная хемилюминесценция фагоцитов цельной крови при экспериментальном гипертиреозе и гипертиреозе человека. Свободный Радик Биол Мед . (1993) 14: 669–75. DOI: 10.1016 / 0891-5849 (93)

-O

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Фернандес В., Видела Л.А.О механизме активности респираторного взрыва, вызванной гормонами щитовидной железы, в полиморфно-ядерных лейкоцитах крыс. Свободный Радик Биол Мед . (1995) 19: 359–63. DOI: 10.1016 / 0891-5849 (95) 00016-Q

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Сабо Дж., Форис Дж., Мезози Е., Надь Е. В., Парах Дж., Стойка И. и др. Параметры респираторного взрыва и метаболизма арахидоновой кислоты в полиморфно-ядерных гранулоцитах пациентов с различными заболеваниями щитовидной железы. Exp Clin Endocrinol Diabetes .(1996) 104: 172–6. DOI: 10.1055 / с-0029-1211440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Магсино С.Х. младший, Хамуда В., Ганим Х., Браун Р., Алджада А., Дандона П. Влияние трийодтиронина на выработку активных форм кислорода лейкоцитами, индексы окислительного повреждения и антиоксидантный резерв. Метаболизм . (2000) 49: 799–803. DOI: 10.1053 / мета.2000.6263

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Марино Ф., Гуасти Л., Косентино М., Де Пьяцца Д., Симони С., Пиантанида Е. и др.Регулирование миграции клеток и окислительного метаболизма тиреоидными гормонами в полиморфно-ядерных лейкоцитах: клинические данные у пациентов с тиреоидэктомией, получающих заместительную терапию тироксином. Life Sci . (2006) 78: 1071–7. DOI: 10.1016 / j.lfs.2005.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Coria MJ, Carmona Viglianco YV, Marra CA, Gomez-Mejiba SE, Ramirez DC, Anzulovich AC, et al. Гипотиреоз изменяет липидный состав полиморфноядерных лейкоцитов. Клеточная физиология и биохимия . (2012) 29: 713–24. DOI: 10.1159 / 000170987

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Бриссон-Лугарр А., Блюм С.Дж. [Специфические рецепторы трийодтиронина в ядрах, выделенных из нормальных полиядерных нейтрофилов человека]. C R Acad Sci III . (1985) 300: 287–92.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Mezosi E, Szabo J, Nagy EV, Borbely A, Varga E, Paragh G и др. Негеномный эффект гормона щитовидной железы на продукцию свободных радикалов в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека. Дж Эндокринол . (2005) 185: 121–9. DOI: 10.1677 / joe.1.05968

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Бабусайт А., Коттхофф М., Фидлер Дж., Краутвурст Д. Биогенные амины активируют лейкоциты крови через следовые амино-ассоциированные рецепторы TAAR1 и TAAR2. Дж Лейкок Биол . (2013) 93: 387–94. DOI: 10.1189 / jlb.0912433

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. ван дер Спек А.Х., Джим К.К., Карачин А., ван Бирен Х.С., Акерманс М.Т., Даррас В.М. и др.Гормон щитовидной железы, инактивирующий дейодиназу 3-го типа, необходим для оптимальной функции нейтрофилов: наблюдения трех видов. Эндокринология . (2018) 159: 826–35. DOI: 10.1210 / en.2017-00666

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. O'Sullivan TE, Sun JC, Lanier LL. Память естественных клеток-киллеров. Иммунитет . (2015) 43: 634–45. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.09.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Kmiec Z, Mysliwska J, Rachon D, Kotlarz G, Sworczak K, Mysliwski A. Естественная активность-убийца и уровни гормонов щитовидной железы у молодых и пожилых людей. Геронтология . (2001) 47: 282–8. DOI: 10.1159 / 000052813

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Папик М., Стейн-Стрейлейн Дж., Закария М., Маккензи Дж. М., Гаффи Дж., Флетчер М.А. Подавление активности естественных киллеров периферической крови из-за избытка гормона щитовидной железы. Дж Клин Инвест . (1987) 79: 404–8.DOI: 10.1172 / JCI112826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Ван П.В., Ло С.Ф., Хуанг Б.А., Линь Д.Д., Хуанг М.Дж. Подавленная активность естественных киллеров при болезни Грейвса и во время приема антитиреоидных препаратов. Clin Endocrinol. (1988) 28: 205–14. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1988.tb03657.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Ли MS, Hong WS, Hong SW, Lee JO, Kang TW. Дефектный ответ естественной киллерной активности на тироксин при болезни Грейвса. Корейский J Intern Med . (1990) 5: 93–6. DOI: 10.3904 / kjim.1990.5.2.93

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Штейн-Штрейлин Дж., Закария М., Папик М., Маккензи Дж. М.. У мышей с гипертироксинемией снижена активность естественных клеток-киллеров. Доказательства неисправности спускового механизма. Дж Иммунол . (1987) 139: 2502–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

43. Инграм К.Г., Крауч Д.А., Дуэз Д.Л., Крой Б.А., Вудворд Б. Влияние добавок трийодтиронина на естественные клетки-киллеры селезенки у истощенных мышей-отъемышей. Инт Дж. Иммунофармакол . (1995) 17: 21–32. DOI: 10.1016 / 0192-0561 (94) 00079-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Provinciali M, Muzzioli M, Di Stefano G, Fabris N. Восстановление активности естественных киллеров клеток селезенки путем лечения гормонами щитовидной железы у старых мышей. Nat Регулятор роста иммунных клеток . (1991) 10: 226–36.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L.Нацелены на естественные клетки-киллеры и естественные Т-клетки-киллеры при раке. Нат Рев Иммунол . (2012) 12: 239–52. DOI: 10.1038 / nri3174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Provinciali M, Muzzioli M, Fabris N. Тироксин-зависимая модуляция активности естественных киллеров. Дж Эксп Патол . (1987) 3: 617–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

49. Василопулу Е., Лубьер Л.С., Лэш Г.Е., Охизуа О., МакКейб С.Дж., Франклин Дж.А. и др.Трийодтиронин регулирует ангиогенный фактор роста и секрецию цитокинов изолированными децидуальными клетками человека в зависимости от типа клеток и гестационного возраста. Репродукция Человека . (2014) 29: 1161–72. DOI: 10.1093 / humrep / deu046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Stocks CJ, Schembri MA, Sweet MJ, Kapetanovic R. Для случаев, когда бактериальные инфекции сохраняются: прямые антимикробные пути в макрофагах, индуцируемые толл-подобными рецепторами. Дж Лейкок Биол .(2018) 103: 35–51. DOI: 10.1002 / JLB.4RI0917-358R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Хоксема М.А., Стекло СК. Природа и развитие тканеспецифических фенотипов макрофагов. Атеросклероз . (2019) 281: 159–67 DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2018.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

.

Клиническая оценка различных гормонов щитовидной железы на функцию щитовидной железы

Для уточнения клинической ценности сывороточного общего трийодтиронина (TT3), общего тироксина (TT4), свободного трийодтиронина (FT3) и свободного тироксина (FT4) и обеспечения более приемлемого и экономичного стратегия оценки функции щитовидной железы. В нашем исследовании приняли участие 2673 человека (500 пациентов с гипертиреозом, 500 пациентов с гипотиреозом и 1673 здоровых человека). Сыворотки TT3, TT4, FT3 и FT4 и тиреотропин (TSH) измеряли с помощью иммуноферментного флуоресцентного анализа VIDAS.Корреляция Пирсона между TT3, TT4, FT3, FT4 и TSH была определена для определения наиболее важного показателя функции щитовидной железы, помимо TSH. Корреляция TT4 и FT4 с TSH была статистически значимой у здоровых людей ( P <0,01), а значения R составляли -0,065 и -0,152, соответственно. Корреляция TT4, FT4, TT3 и FT3 с TSH была статистически значимой у пациентов с гипертиреозом, а значения R составляли -0,241, -0.225, -0,195 и -0,176 соответственно. Корреляция TT4, FT4, TT3 и FT3 с TSH была статистически значимой у пациентов с гипотиреозом, а значения R составляли -0,322, -0,262, -0,179 и -0,136, соответственно. По нашему мнению, ТТГ и ФТ4 являются наиболее ценными индикаторами при оценке функции щитовидной железы у здорового населения, а ТТГ и ТТ4 - наиболее значимыми при гипертиреозе и гипотиреозе.

1. Введение

Щитовидная железа - важная железа, участвующая в метаболизме, росте, развитии и поддержании внутренней среды [1, 2].В клинической практике очень часто встречается дисфункция щитовидной железы. Распространенность дисфункции щитовидной железы составляет примерно 5–10% в течение жизни [3]. В исследовании, проведенном в 110 странах (в основном в развивающихся странах), гипертиреоз и гипотиреоз считались ответственными за заболеваемость в целом [4]. ТТГ регулирует синтез и секрецию гормона щитовидной железы через ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа [5] и считается основным индикатором для оценки функции щитовидной железы [6].В настоящее время тиреотропин (TSH), свободный тироксин (FT4) или FT4 в сочетании с общим трийодтиронином (TT3) рекомендуется для использования в качестве индикаторов в лабораторных исследованиях для клинической оценки функции щитовидной железы (например, в рекомендациях Американской тироидной ассоциации (ATA). ) [7, 8]. Однако эта рекомендация не основана на достоверных клинических данных или на достаточно большом наборе демографических данных. Согласно существующим ссылкам, клиническое значение четырех параметров (TT3, TT4, FT3 и FT4) четко не разработано.Поэтому в нашем исследовании, основанном на многочисленных клинических данных, мы анализируем корреляцию между TT3, TT4, FT3, FT4 и TSH у здоровых людей и пациентов с гипертиреозом или гипотиреозом, чтобы ответить на вышеуказанный вопрос и предоставить клиницистам наиболее значимые и экономичные параметры тестирования для оценки функции щитовидной железы.

2. Предметы и методы исследования
2.1. Популяция исследования

Всего 2673 участника (500 пациентов с гипертиреозом, 500 пациентов с гипотиреозом и 1673 здоровых человека) были зачислены из Шанхайской десятой народной больницы с января.2010 г. - декабрь 2013 г. Были проанализированы три группы: (1) здоровое население: 20–60 лет, 489 мужчин и 1184 женщины; все пациенты были набраны из медицинского центра и не имели заболеваний щитовидной железы, что было оценено на основе анамнеза, анализа крови и ультразвукового исследования щитовидной железы; (2) гипертиреоз (у всех диагностирована болезнь Грейвса): 20–75 лет, 136 мужчин и 364 женщины; (3) гипотиреоз (у всех диагностирован тиреоидит Хашимото): 20–75 лет, 155 мужчин и 345 женщин. Все пациенты с гипертиреозом или гипотиреозом были из амбулаторного отделения эндокринологии, и их общее состояние здоровья подтверждено анамнезом, физическим осмотром, скрининговыми анализами крови, рентгеном, электрокардиограммой и т. Д.Клинические характеристики включенных участников показаны в таблице 1.


Здоровое население Гипертиреоз Гипотиреоз Нормальный диапазон

Возраст ( лет) 50,9 ± 13,3 42,8 ± 15,2 48,6 ± 17,2
Пол (мужской / женский) 489/1184 136/364 155/345
ИМТ (кг / м²) 25.1 ± 2,1 21,9 ± 1,4 28,3 ± 1,8
САД (мм рт. Ст.) 129,2 ± 18,8 126,0 ± 19,1 129,0 ± 16,8
ДАД (мм рт. 83,1 ± 9,4 79,2 ± 9,1 81,9 ± 11,9
Cr ( мкм моль / л) 60,2 ± 12,1 55,13 ± 9,5 57,1 ± 10,9 45–84 мкм моль / л
АМК (ммоль / л) 5.00 ± 1,4 3,75 ± 0,7
.

Смотрите также