Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Одно из проявлений недостатка гормона щитовидной железы


Недостаток гормонов щитовидной железы: симптомы у женщин

Щитовидная железа – один из важнейших функциональных органов человеческого организма. Она выполняет многочисленные жизненно необходимые процессы, потому ее заболевания чреваты серьезными проблемами и требуют самого тщательного контроля и лечения.

Основной патологией, связанной с щитовидкой, является недостаток гормонов щитовидной железы. При возникновении данной ситуации, возникают разнообразные по своей симптоматике заболевания. Поэтому терапия должна быть безотлагательной и пожизненной. При отсутствии лечения возможны неприятнейшие последствия – вплоть до комы и внезапной смерти. Рассмотрим основные гормоны щитовидной железы.

Тироксин Т4

Т4 имеет название тетрайодтиронин или тироксин. Он относится к числу эндокринных гормонов и синтезируется системами щитовидной железы. Его назначение – интенсификация диссимиляции, или, другими словами, ускорение процессов обмена веществ, по-медицински – катаболизма. Если Т4 в норме, то у здорового человека гарантированно нормализован сердечный пульс и без сбоев работают мышцы сердца, организм обладает крепкой нервной системой и имеет здоровый обмен веществ.

Щитовидная железа синтезирует трийодтиронин из аминокислот и йода. На первом этапе щитовидка из этих соединений собирает тиреоглобулин, а впоследствии, разделяя его на части, впрыскивает субстанцию в кровь, образуя гормон тироксин.

Уровень свободного и общего тироксина имеет индивидуальный показатель для беременных женщин – вынашивающие плод женщины особенно чувствительны к колебаниям гормонов щитовидной железы Норма тироксина, основного гормона щитовидной железы, колеблется согласно их полу и возрасту человека. Эти показатели сведены в таблицу 1.1:

Таблица 1.1.Показатели Т4 в норме

Возрастная группаТироксин общийТироксин свободный
нг/длпмоль/лнг/длпмоль/л
Мужчины0,7 – 1,719,0 – 22,059 - 1354,6 – 10,5
Женщины0,7 – 1,719,0 – 22,071 - 1425,5 - 11
Беременные0,6 – 1,457,6 – 18,675 - 2305,8 – 17,9
Дети 1-5 лет__90 - 1947 - 15
Дети 5-10 лет0,83 – 1,7310,7 – 22,283 - 1726,5 – 13,4
Дети 10-15 лет0,94 – 2,0912,1 – 26,983 - 1726,5 – 13,4

При отклонении концентрации тироксина от нормативных значений, эндокринологом назначается заместительная терапия, которая призвана нормализовать колебания уровня этого важнейшего гормона до здоровых показателей.

Трийодтиронин (Т3)

Содержание трийодтиронина в крови человека несколько меньше, чем тироксина, однако роль его в организме ничуть не менее значима. Спектр его важности:

  • участие в обменных процессах костей;
  • выработка тепла;
  • интенсификация потребления тканями тела кислорода;
  • ускорение производства витамина А.

Этот гормон производится так называемыми фолликулярными клетками, расположенными в щитовидной железе. Так же как и пониженные значения трийодтиронина свидетельствует о патологическом процессе в организме, так и завышенные показатели говорят об опасных заболеваниях (за исключением случаев, когда гормон повышается во время беременности у женщин):

  • ВИЧ;
  • гепатит;
  • порфирия.

Нормы показателей трийодтиронина для разных возрастов приведены в таблице 1.2:

Таблица 1.2.Показатели Т3 в норме

Возрастной диапазон в годахСодержание (нмоль/л)
15 – 201.23 – 3.23
20 – 501.08 – 3.14
Больше 500.62 – 2.79

Почему снижается функция щитовидки

Дефицит гормонов щитовидной железы обусловливают следующие причины:

  1. Удаление части щитовидной железы при проведении операции для нейтрализации узловых образований на ней.
  2. Использование радиоактивного йода при лечении аутоиммунного тиреоидита или узлового зоба.
  3. Гормональный дисбаланс. К нему приводит применение разнообразных химических веществ: наркотиков, антивирусных препаратов для противодействия гепатитам, гормональных препаратов и других лекарственных средств.
  4. Воздействие бактерий и вирусов, которые своей жизнедеятельностью воздействуют на щитовидку и нарушают ее нормальную функциональность.
  5. Опухоли головного мозга, травмы и нарушения работы сердца и сосудов организма также могут приводить к развитию патологий, с которыми связан недостаток гормонов щитовидной железы.
  6. Токсическое воздействие тиреоидных и медикаментозных препаратов.

Симптоматика

Основным признаком недомогания щитовидки является общая слабость – состояние, при котором усиливается сонливость, наблюдается вялотекущие кондиции, плохая память и признаки заторможенности. Окружающие больного люди могут наблюдать все эти проявления, но либо не придавать этому никакого значения, как и сам больной, либо списывать это на общую утомленность человека. И только в редких случаях наблюдается разумное поведение: человек идет к врачу и сдает требуемые анализы. Особенно заметны признаки нехватки гормонов у детей, они и являются одной из главных групп риска, подверженных дисфункции щитовидной железы.

Симптомы недостатка гормонов и некачественной работы щитовидки отличаются широким многообразием:

  • проблемы с концентрацией, тревожность, невнимательность, тремор рук;
  • постоянная, непрекращающаяся усталость;
  • хроническая не проходящая депрессия;
  • развитие образований на щитовидке – зобов;
  • раздражительность, слезливость, нервозность;
  • развитие отека кожи вокруг глаз, языка и голосовых связок, что приводит к неподконтрольным изменения голоса: неестественной хриплости или сиплости, измененному тембру и другим речевым нарушениям;
  • сердечная аритмия;
  • сухость в горле, сопровождающаяся неприятными болезненными ощущениями, проблемы с обонянием и воспаления носоглотки, к которым приводит отечность слизистой оболочки носоглотки;
  • запоры, проблемы с дефекацией;
  • при сохранении стандартного режима питания бесконтрольное повышение массы тела больного;
  • судороги и слабость в мышцах;
  • распространение угрей на лице;
  • тахикардия;
  • сухость кожи, пигментация;
  • сниженная потенция у мужчин;
  • нарушение процесса менструации;
  • повышенный уровень ТТГ даже при норме содержания тиреоидных гормонов сигнализирует о скрытом гипотиреозе;
  • появление новообразований непосредственно на железе (рак). Особенную осторожность и осмотрительность рекомендуется соблюдать людям с генетической предрасположенностью к развитию подобных патологий эндокринной системы.

Гормоны щитовидной железы играют жизненно важное значение в организмах как женщин, так и мужчин. Нехватка гормонов щитовидной железы приводит к лавинообразному процессу, в который оказываются вовлечены практически все функциональные единицы организма. Обобщенное название для патологий щитовидки и ее недостаточной производительности — гипотиреоз. Гипотиреоз достаточно трудно диагностировать, поскольку он включает в себя широкую вариативность симптомов, характерных и для многих других заболеваний. Потому гипотиреоз может быть легко спутан с ними. Для разных стадий болезни характерны именно свои симптомы, и они имеют тенденцию постепенно набирать свою мощь в процессе развития гипотиреоза.

Щитовидка также подвержена и многим другим, порой не менее тяжелым, болезням:

  • недоразвитость щитовидки или даже ее полное отсутствие, которое определяется неправильным внутриутробным развитием;
  • эндемический зоб – появляется из-за среды, в которой недостаточно йода для насыщения щитовидной железы;
  • спорадический зоб – он возникает в среде, перенасыщенной йодом; это довольно редко встречающаяся патология;
  • тиреотоксикоз (диффузный токсический зоб) — его появление связывают с гиперфункцией (чрезмерной работоспособностью) щитовидки;
  • гипотиреоз — пониженная функциональность щитовидной железы;
  • воспалительные заболевания – тиреоиды;
  • опухоли, повреждения щитовидки. Делятся на открытые и закрытые. Открытые характеризуются деформацией поверхностных кожных покровов, а закрытые – приводят к повреждению внутренних структур железы.

Как правильно сдать анализ на гормоны щитовидки

Чтобы получить корректные результаты анализа на гормоны, доктора рекомендуют придерживаться простых правил, которые приведут организм к правильным кондициям для сдачи анализа. Процедуры отображены в таблице 1.3.

Таблица 1.3. Список мероприятий, предваряющих сдачу анализа на гормоны

Время до сдачи анализаРекомендуемые действия
месяцПри разрешении эндокринолога – отменяется замещающая терапия тиреотропных гормонов. В случае если доктор настаивает на продолжении лечения, этот пункт можно игнорировать
3 дняПрепараты и пища, содержащие йод, полностью исключаются
1 деньЗапрещается курить и выпивать, а также отменяются любые физические упражнения
12 часовКрайний срок приема пищи
30 минутПсихологическая подготовка: полное успокоение и расслабленность

Кровь на гормоны щитовидки у женщин и мужчин берут утром, в промежутке с 8-00 до 10-00, натощак. До анализа можно пить лишь воду.

Лечение

Комплексное лечение гипотиреоза включает гормональную терапию – для этого используют препарат L-Тироксин. Дозу, исходя из результатов анализа пациента, подбирает лечащий врач-эндокринолог. Выбранная доза подлежит корректировке, поскольку прием гормональных препаратов нейтрализует недостаток гормонов щитовидной железы, поэтому рекомендуется периодически сдавать анализы, чтобы отследить динамику прогресса лечения.

Пожалуй, одной заместительной терапии будет недостаточно для полного восстановления организма. Необходимо устранять причину, приведшую к дисфункции щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса. За это ответственны бактериальные и воспалительные заболевания, которые необходимо идентифицировать и лечить. Для этих целей используются антибактериальные и противовоспалительные препараты.

Самая крайняя мера, — хирургическая операция, показана при образовании на щитовидке узлов и нарушениях дыхания.

Народное лечение

Народное лечение гипотиреоза подразумевает собой применение и приготовление настоек из трав и фруктов, которые распространены повсеместно. Вот примерный список пригодных, согласно мнению народных целителей, субстанций и связанных с ними рецептов:

  • смесь из огородного укропа, ядра грецких орехов, меда и растолченного чеснока для лечения гипотиреоза;
  • заваривание кипятком цветков репешка и травы дурнишника с выдержкой смеси на водяной бане;
  • плоды шиповника вместе с ягодами смородины и малины – используется как чай при заваривании кипятком и часовой настойке;
  • ягоды крушины, заваренные стаканом кипятка, — настаиваются и употребляются за час до трапезы;
  • высушенная крапива, заваренная кипятком и настоянная в течение часа. Употребляется перед едой;
  • листы плюща, смешанные с 80-ю граммами водки. Настаивают в течение недели, курс применения – две недели с перерывами 13-14 дней – и так по очереди;
  • использование сухофрукта – инжира. Заливают прохладной, предварительно вскипяченной водой, настаивают в течение всей ночи, а на следующий день употребляют (трижды в день).

Перед использованием указанных рецептов необходима консультация лечащего врача.

границ | Действие гормона щитовидной железы на врожденный иммунитет

Введение

Растущее количество данных, собранных за последние десятилетия, свидетельствует о двунаправленном перекрестном взаимодействии между гормонами щитовидной железы (ТГ) и иммунной системой. Это взаимодействие было продемонстрировано для нескольких патофизиологических условий функционирования щитовидной железы, а также врожденного и адаптивного иммунитета. Многие ситуации, в первую очередь влияющие на действие TH, влияют на характеристики и / или функции иммунных клеток и транслируются в статус защиты хозяина и связанные с ним нарушения.В свою очередь, иммунные нарушения приводят к наиболее частым нарушениям функции щитовидной железы, которые имеют аутоиммунное происхождение. Связь между этими системами сложна и недостаточно понятна. В этой статье рассматриваются текущие доказательства, подтверждающие вклад TH в модуляцию врожденного иммунитета на клеточном уровне.

Действие гормона щитовидной железы

TH играют ключевую роль в нормальном развитии и функционировании. Щитовидная железа вырабатывает 3,3 ', 5,5' тетраиод-L-тироксин (Т4) и 3,3 ', 5-трийод-L-тиронин (Т3), в основном под контролем тиреотропина (ТТГ).Хотя эта железа секретирует 100% циркулирующего Т4, она обеспечивает лишь низкий процент сывороточных уровней наиболее физиологически активного ТГ: Т3, который по большей части происходит из периферического 5'-дейодирования Т4 (1). На уровне клетки-мишени действие ТГ является геномным (ядерным) и негеномным. Первый требует T3 и специфических ядерных рецепторов (TR): TRα1, TRβ1, TRβ2 и TRβ3 (2) и контролируется мультибелковым комплексом, включающим как корепрессоры, так и коактиваторы (3).

Транслокация TR от их синтеза в цитозоле в ядро ​​является функционально активным процессом (4).В этом отношении негеномные эффекты, проявляемые внутриклеточно TR и усеченными вариантами, происходят быстро, могут наблюдаться в цитоплазме, митохондриях и других органеллах и не зависят от активности ядерных рецепторов и синтеза белка. Многие эффекты, осуществляемые цитоплазматическими TR, включают PI3K-зависимую активацию Akt (5). Кроме того, негеномные действия TH также инициируются на плазматической мембране через различные белки. Наиболее изученным является интегрин α νβ 3, который связывает в основном Т4 и тетрайодтироуксусную кислоту (тетрак), производное Т4, вызывая активацию AMPK, PI3K / Akt и MAPK (6, 7).В целом THs взаимодействуют с широким спектром сигнальных путей, которые еще не полностью расшифрованы.

Уровни циркуляции TH не отражают то, что обнаруживает каждый тип клеток. Вместо этого действие TH требует соответствующего взаимодействия между мембранными переносчиками TH, дейодиназами TH и экспрессией TR, и, таким образом, существует точно настроенная клеточная реактивность TH. Основные переносчики TH включают переносчики монокарбоксилатов (MCT) 8 и 10, полипептиды переносчиков органических анионов (OATP) и большие переносчики нейтральных аминокислот (LAT), при этом MCT8, MCT10 и LAT имеют более высокое сродство к T3, чем поглощение T4.Кроме того, клеточные концентрации TH регулируются активностью 1, 2 и 3 йодтиронин дейодиназ: D1, 2 и 3. D2 является «активирующим» ферментом, ответственным за периферическую продукцию 50–80% пул тела Т3 от Т4. Напротив, D3 сдерживает действие T3, превращая T4 и T3 в неактивные метаболиты. Транспортеры TH и дейодиназы демонстрируют определенный профиль экспрессии, который зависит от клеточного и метаболического состояния (8, 9). Появляются недавно открытые действия метаболитов T4 и T3, таких как 3,5-дийодтиронин (3,5-T2) и 3-йодтиронамин (T1AM) (10).

Врожденный иммунитет

Иммунная система включает клетки, которые защищают организм от чужеродных антигенов, таких как микробы, раковые клетки, токсины и сигналы повреждения. Его упрощенно называют врожденным и адаптивным иммунитетом. Первый предлагает немедленную защиту от злоумышленников, при этом определенные клетки могут бороться с широким спектром патогенов, причем последние являются специфическими и антиген-зависимыми (11). Более того, адаптивный иммунитет управляется и управляется его врожденным аналогом.

Основными врожденными клетками являются полиморфноядерные лейкоциты (PMNL, в основном нейтрофилы), врожденные лимфоидные клетки (ILC), включая естественные киллеры (NK), и цитокин-продуцирующие хелперные ILC, врожденные T-подобные клетки, содержащие NKT и γδ T-клетки, моноциты , макрофаги и дендритные клетки (ДК). Их полная классификация и множество функций подробно рассмотрены (12-15).

Вера в то, что врожденный иммунитет неспецифична, была поставлена ​​под сомнение после описания рецепторов распознавания образов и молекул, которые распознают патоген и связанные с повреждением молекулярные паттерны от злоумышленников (16, 17).Кроме того, концепция исключительной памяти для адаптивных ответов была ослаблена после описания «тренированной врожденной памяти», включающей усиленный ответ при повторном воздействии определенного стимула (16, 18) под контролем клеточного метаболизма (19). Кроме того, была продемонстрирована врожденная иммунная толерантность (20).

В этой обзорной статье основное внимание уделяется современному состоянию механизма действия TH и его влиянию на врожденный иммунитет на клеточном уровне, а также обсуждается патофизиологическая роль опубликованных результатов.Основные эффекты Т3 и / или Т4 на нейтрофилы, NK-клетки, макрофаги и DC показаны на Рисунке 1 и рассматриваются ниже.

Рисунок 1 . Влияние гормонов щитовидной железы 3,3 ', 5,5' тетраиод-L-тироксина (T4) и 3,3 ', 5-трийод-L-тиронина (T3) на подмножества клеток врожденного иммунитета. Показаны основные сообщаемые эффекты Т3 и / или Т4 на нейтрофилы, естественные киллерные (NK) клетки, макрофаги и дендритные клетки. Конкретные различия между различными источниками происхождения клеток (человек, мыши, линии клеток и / или источник ткани) показаны и обсуждаются в основном тексте.

Нейтрофилы

Нейтрофилы являются первой линией защиты от бактерий и грибов, а также помогают бороться с паразитами и вирусами (21). Они перемещаются из крови в очаг воспаления, где они поражают и убивают микроорганизмы и устраняют инфекции посредством хемотаксиса, фагоцитоза и синтеза цитокинов, а также высвобождения активных форм кислорода (АФК) и гранулированных белков, таких как миелопероксидаза (МПО) (22). Недавние открытия все чаще ставят под сомнение классические концепции биологии нейтрофилов (23, 24).

Введение Т3 крысам увеличивало респираторную импульсную активность изолированных ПМЯЛ с повышенной активностью НАДФН-оксидазы и МПО (25, 26). Соответственно, повышенное потребление кислорода митохондриями и продукция ROS были зарегистрированы в PMNL как у пациентов с болезнью Грейвса, так и у пациентов с токсической аденомой (27). Более того, введение Т3 эутиреоидным субъектам индуцировало генерацию АФК PMNL (28). Однако при гипотиреозе в человеческих PMNL было зарегистрировано снижение окислительного метаболизма, которое полностью прекратилось после заместительной терапии L-T4 (29).Авторы предполагают, что этот эффект маловероятен в результате прямого воздействия TH на PMNL, учитывая, что T3 не показал заметного влияния на генерацию супероксид-анионов (O2-) в экспериментах in vitro с PMNL от здоровых доноров. Кроме того, гипотиреоз вызывает изменения липидного состава мембран PMNL, что может быть связано с нарушением их функции (30). Отметим, что нейтрофилы человека экспрессируют TR (31).

T4 и метаболит TH 3,5-T2, а также T3 индуцировали респираторную импульсную активность и стимулировали активность MPO в человеческих PMNL.Эти эффекты были опосредованы негеномным механизмом, инициированным на плазматической мембране, в зависимости от уровней PKC и Ca + . Более того, продукция O2- в PMNL в покое у пациентов с гипертиреозом была повышена по сравнению с контрольной группой или пациентами с гипотиреозом (32). Кроме того, PMNL экспрессируют рецепторы для T1AM, производного T4, участвующего в хемосенсорной миграции в сторону T1AM (33).

Метаболизм

TH играет важную роль в функции нейтрофилов во время инфекции. Было продемонстрировано, что D3 сильно экспрессируется в нейтрофилах мыши во время хронического химического воспаления и при острой бактериальной инфекции.Соответственно, нейтрофилы человека экспрессируют D3, D1, MCT10 и TRα1, которые, следовательно, могут участвовать в действии TH в этом типе клеток. Кроме того, данные подтверждают мнение о том, что D3 играет роль в способности нейтрофилов убивать бактерии, либо за счет образования йодида для системы MPO, либо за счет модуляции внутриклеточной биодоступности TH (34). Недавние результаты показали, что внутриклеточные уровни TH регулируются D3, играющим ключевую роль в функции нейтрофилов у рыбок данио, мышей и людей (35).

Естественные клетки-киллеры

NK-клетки опосредуют цитолитическую активность против опухолевых и вирусных мишеней. Следует отметить, что NK-клетки также обладают чертами адаптивного иммунитета и могут приобретать функциональные качества, связанные с иммунологической памятью (36). Исследования эффектов TH на эти клетки дали противоречивые результаты. Была зафиксирована положительная корреляция между концентрацией Т3 в сыворотке и активностью NK-клеток у здоровых пожилых людей, но введение экзогенного T3 увеличивало активность NK-клеток только у пожилых людей, у которых концентрации T3 были на нижнем пределе референсного диапазона (37).Хотя функциональность NK-клеток была нарушена у пациентов по Грейвсу и восстановлена ​​в эутиреоидном состоянии (38, 39), обработка in vitro лимфоцитов периферической крови с Т4 у этих пациентов не показала увеличения активности NK-клеток (40). В соответствии с этим, гипертироксинемия, индуцированная у мышей, снижает способность NK-клеток лизировать клетки-мишени (41), тогда как экзогенные T4 или T3, вводимые мышам, повышают литическую активность NK-клеток (42), а также во время белкового голодания (43) или старения (44). ,

Эндогенный IFN-γ играет важную роль в защите хозяина от инфекционных и неопластических заболеваний с помощью механизмов, которые включают модуляцию функции NK-клеток (45, 46).И Т3, и Т4 усиливали IFN-γ-ответ в мышиных NK-клетках (44, 47), тогда как Т4 усиливал эффект, индуцированный как IFN-γ, так и IL-2 (48). Эти данные предполагают роль TH в модуляции чувствительности NK-клеток к IFN-γ.

Недавнее исследование связывало маточные NK-клетки (наиболее заметные лейкоциты на границе раздела матери и плода) с TH. Эти клетки экспрессируют MCT8 и MCT10, а также TRα1 и β1 в первом триместре беременности человека. Сообщалось также об увеличении секреции IL-6 после воздействия T3 in vitro (49).

Моноциты - макрофаги

Макрофаги стратегически расположены во всех тканях тела и могут распознавать и удалять патогены, токсины, клеточный мусор и апоптотические клетки. Резидентные в тканях макрофаги во взрослом возрасте зависят от пополнения моноцитами крови, производными костного мозга (BM), при этом циркулирующие моноциты рекрутируются в ткани с помощью определенных хемотаксических факторов. Среди других названий резидентные в ткани макрофаги называются «микроглией» в центральной нервной системе и «клетками Купфера» в печени (50–52).В зависимости от сигнала и дозы повторная стимуляция может привести к толерантности или тренированному иммунитету (53, 54). В ответ на стимулы дифференцированные макрофаги поляризуются к классически активированным макрофагам M1 или альтернативно активированным макрофагам M2, хотя распознается спектр фенотипов в континууме M1 / ​​M2. Макрофаги M1 фагоцитируют и разрушают микробы, уничтожают опухолевые клетки и представляют антигены Т-клеткам посредством продукции ROS, экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и высвобождения провоспалительных цитокинов, тем самым способствуя ответам Т-хелперов (Th) 1 (55).Напротив, макрофаги M2 демонстрируют иммуносупрессивный фенотип, характеризующийся сниженной презентацией антигена Т-клеткам и выработкой цитокинов, которые стимулируют ответы Th3. Эти регуляторные клетки участвуют в восстановлении тканей, способствуют росту опухолей и оказывают противопаразитарное действие (56).

Несмотря на противоречивые результаты относительно экспрессии изоформ TR, макрофаги экспрессируют TRα и β (57–61). Кроме того, линии клеток макрофагов мыши и человека экспрессируют D2, MCT10 и MCT8 (59).За последнее десятилетие стало ясно, что сдвиги в клеточном метаболизме являются детерминантами функции и фенотипа макрофагов (62). Активность ключевых ферментов гликолиза регулируется TH в этих клетках, влияя на метаболизм и функцию макрофагов (63). Стимуляция иммунной системы крыс с гипертиреозом показала, что миграция моноцитов и продукция АФК макрофагами подавлялись. Напротив, гипотиреоз увеличивал высвобождение АФК, тогда как миграция моноцитов не затрагивалась (64).

TH усиливали фагоцитарную активность внутрибрюшинных макрофагов гипотиреоидных крыс (64). Более того, введение Т4 старым мышам также увеличивало их фагоцитарную способность (65). В соответствии с этим сообщалось о стимулирующем эффекте Т4 (но не Т3) на процесс фагоцитоза культивированных перитонеальных макрофагов мыши (66). Однако оба TH усиливали взаимодействие бактерий с клетками и внутриклеточное уничтожение у мышей RAW 264.7 и линий макрофагов, полученных из моноцитов человека THP-1 (67). Этот механизм включает интегрин αvβ3, TH-индуцированную экспрессию iNOS, генерацию NO и запуск сигнальных путей PI3K и ERK1 / 2.

Воспалительный ответ, вызываемый макрофагами, стимулировался при гипотиреозе и подавлялся при гипертиреозе (68). Т4 ингибировал фактор ингибирования миграции (MIF) в макрофагах (67, 69), и, согласно общему мнению, низкие концентрации Т4 в плазме повышали уровни MIF в плазме как у пациентов, так и у крыс с тяжелым сепсисом (69). Хотя Т4 ослаблял провоспалительные ответы in vivo , никаких значительных изменений уровней IL-6 и TNFα не удалось обнаружить в обработанных Т4 перитонеальных макрофагах мышей или в линиях клеток мыши и человека (67).

«Синдром эутиреоидной болезни» (или «не щитовидная железа») характерен для критически больных пациентов с тяжелыми инфекциями или сепсисом, он характеризуется низким уровнем Т3 в сыворотке, а в серьезных случаях также низким Т4 в сыворотке без ожидаемого повышения ТТГ (70) , Интересно, что добавление Т4 крысам и мышам в моделях бактериальных инфекций увеличивало выживаемость животных и уменьшало сепсис и воспалительные реакции (67, 71). В соответствии с этим гипотиреозные мыши демонстрируют повышенную смертность во время воспаления, вызванного LPS, тогда как циркулирующий T3 посредством передачи сигналов TRβ1 защищает животных от эндотоксемии (57).Однако сообщалось, что гипертиреоз увеличивает смертность мышей в ответ на LPS. Примечательно, что активация преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3), индуцированная LPS или IL-6, ингибировалась T3 через передачу сигналов TR в клетках RAW 264.7 и в первичных культурах макрофагов, происходящих из BM. Эти авторы предположили, что ингибирование передачи сигналов IL-6, индуцированное T3, имеет мощные регуляторные функции во время инфекции и воспаления (72).

Переход с фенотипа M1 на фенотип M2 защищает организм от чрезмерного воспаления, тогда как переход с M2 на M1 предотвращает аллергические и астматические реакции Th3, снижает бактерицидные свойства макрофагов и способствует разрешению воспаления (63).В этом отношении T3 уменьшал дифференцировку моноцитов в макрофаги и индуцировал сигнатуру M1. В соответствии с этим, T3 снижает экспрессию генов, регулируемых M2-активированными макрофагами посредством TRβ1-опосредованного механизма (58). Хотя сопоставимые результаты были зарегистрированы в макрофагах RAW264.7, была выявлена ​​TRα-зависимость (73). Напротив, в модели почечной обструкции TRα, связанный с лигандом, ингибировал путь NF-κB и провоспалительные цитокины в макрофагах, изолированных в месте воспаления (61).

Роль внутриклеточного метаболизма ТГ в макрофагах подробно описана и проанализирована группой Boelen (34) и поэтому не рассматривается в этом обзоре. Совсем недавно сообщалось о снижении внутриклеточной концентрации Т3 из-за отсутствия активности D2 с нарушением функции макрофагов. Кроме того, первичные макрофаги, происходящие из BM, обработанные LPS, снижали фагоцитоз и провоспалительные цитокины у мышей D2 KO (73), что согласуется с более ранними результатами в клетках RAW264.7 (59).

Модификации гомеостатических условий нервной ткани способствуют активации микроглии, высвобождению медиаторов воспаления и фагоцитозу дегенерирующих клеток (74).Lima et al. (75) сообщили, что клетки микроглии крысы в ​​культуре экспрессируют TRα и TRβ, тогда как другие авторы не наблюдали последних (76). Интегрин αVβ3 также был описан в этих клетках (77), а в микроглии мышей также были обнаружены переносчики TH OATP4A1, LAT2 и MCT10 (78, 79). Известно, что Т3 модулирует развитие микроглии (75) и такие функции, как миграция и фагоцитоз, геномными и негеномными путями (80). Молекулярный механизм включает захват Т3 транспортерами TH и связывание с TR, что запускает множественные сигнальные пути (80, 81).Более того, Т3 увеличивает высвобождение растворимых факторов микроглией за счет активации STAT3, способствуя росту глиомы (82).

Печень - одна из наиболее важных тканей-мишеней TH. T3 индуцировал ускорение клеточного потребления O2, что приводило к увеличению ROS и NO (83). В соответствии с этим, активность свободных радикалов, стимулированная Т3, снижает клеточную антиоксидантную защиту, что приводит к окислительному стрессу у крыс, что также наблюдается при гипертиреозе человека (84, 85). Клетки Купфера являются основными поглотителями, которые постоянно очищают кровь от кишечных патогенов, предотвращая заболевания печени (86).Т3 способствует гиперплазии и гипертрофии этих клеток, что приводит к усилению активности респираторного взрыва. Кроме того, индуцированный T3 калоригенез приводит к временному повышению сывороточного TNF-α, определяемому действием, оказываемым на клетки Купфера и включающим активацию NF-kB (87). Печеночный ответ, индуцированный Т3, включает пролиферацию клеток, связанную с генерацией TNF-α клетками Купфера (88).

Дендритные клетки

ДК являются основными антигенпрезентирующими клетками на границе между врожденным и адаптивным иммунитетом.Они интегрируют сигналы, полученные от инфекции или повреждения, и представляют обработанный антиген наивным Т-клеткам, чтобы приспособить соответствующую программу Т-клеток. Последние достижения в иммунобиологии ДК привели к более четкому пониманию того, как формируются ответы Т-клеток (89). Основные DC включают обычные (классические или миелоидные) DC (cDC, с настоящего момента называемые DC) и плазмоцитоидные DC (pDC). Генетическая подпись DC из разных тканей похожа, но отличается от таковой у pDC, моноцитов и макрофагов.Следует отметить, что ДК функционально отличаются от макрофагов (89, 90). Незрелые ДК (НДК) обладают значительной эндоцитарной активностью, но более низкой поверхностной экспрессией белков класса I и II главного комплекса гистосовместимости (МНС). После столкновения с любым стимулом ДК созревают и претерпевают значительную реорганизацию цитоплазмы, транспортируя комплексы пептид-MHC к поверхности клетки и активируя костимулирующие молекулы (90). Недавние исследования подчеркнули важность миграции DC для поддержания иммунного надзора.Незрелые ДК довольно неподвижны, и после обработки чужеродных и собственных антигенов или сигналов повреждения подвергаются процессу активации, ведущему к увеличению подвижности, соответствующему усилению регуляции CC-хемокинового рецептора 7 (CCR7). Взаимодействие CCR7 с его лигандом направляет DC к вторичным лимфоидным органам (91).

Роль TH в инициации адаптивного иммунитета оставалась неопределенной в течение многих лет, Mooij et al. давая первые сведения о том, что TH и другие йодированные производные, в основном T3, способствовали созреванию моноцитов периферической крови человека в функциональные DC (92).Много лет спустя наша лаборатория инициировала исследование эффектов TH на уровне постоянного тока (рис. 2). Мы наблюдали экспрессию TR в ДК мышей, происходящих из BM, в основном изоформы TRβ1, и в основном в цитоплазме как iDC, так и LPS-созревших DC. Также была продемонстрирована способность физиологических концентраций Т3 вызывать фенотипическую и функциональную активацию ДК и управлять профилем Th2 (93). Механически этот эффект включает активацию путей Akt и NF-kB (94) и нейтрализуется глюкокортикоидами (95).Необходимость интактной передачи сигналов TRβ-T3 при T3-индуцированной активации DC подтверждена исследованиями in vitro и in vivo (94, 96).

Рисунок 2 . 3,3 ', 5-трийод-L-тиронин (Т3) способствует созреванию и функционированию дендритных клеток (ДК), стимулируя провоспалительные и цитотоксические адаптивные реакции. (вверху) T3 способствует фенотипическому созреванию DC, повышая регуляцию MHCII и костимулирующих молекул. Функциональная активация DC способствует фенотипу провоспалительных цитокинов (повышенная продукция IL-12, IL-6, IL-23, IL-1β и TGFβ1), который стимулирует адаптивные ответы, способствующие развитию Т-клеток Th2 и Th27, IL-17- продуцирующие γδ Т-клетки и цитотоксические Т-клетки.Напротив, популяция Treg ограничена. T3-обусловленные DC также увеличивают экспрессию CCR7, что способствует их миграции в лимфатические узлы, где они представляют процессированные антигены в контексте MHCII к специфическим Т-клеточным рецепторам (TCR) от наивных Т-клеток. Т3 также модулирует иммунную контрольную точку, снижая экспрессию PDL на DC и вызывая подавление экспрессии PD-1-экспрессирующих Т-клеток (не показано). (Внизу) DC принимают T3 более эффективно, чем T4, через MCT10 и LAT2. Внутри DC D2 катализирует превращение T4 в T3, тогда как D3 инактивирует T3, что приводит к T2.Эти клетки в основном экспрессируют TRβ1 с предпочтительной цитоплазматической локализацией, где он совмещен с Akt. После связывания T3 с TRβ1 Akt активируется и перемещается в ядро. Этот механизм включает деградацию IκB и, таким образом, перемещение цитоплазмы и ядра NF-κB, которое действует как фактор транскрипции, повышающий экспрессию TRβ1. Неповрежденная передача сигналов T3-TRβ1 важна для T3-зависимых эффектов, индуцированных DC.

Интересно, что мы показали, что Т4, основной циркулирующий TH, не воспроизводит T3-зависимые эффекты в DC.Характеристика механизмов транспорта и метаболизма TH в DCs поддерживает идею гомеостатического баланса для предотвращения неспецифической системной активации DC. В этом отношении DC экспрессируют MCT10 и LAT2 TH-транспортеры и в основном транспортируют T3 с преимущественным участием MCT10, поскольку его ингибирование почти предотвращает механизм насыщаемого поглощения T3 и снижает индуцированную T3 продукцию IL-12. Кроме того, ДК экспрессируют D2 и D3 и проявляют обе ферментативные активности с преобладанием инактивации TH (97).

Иммунотерапия стала четвертым столпом лечения рака, дополняя хирургическое вмешательство, цитотоксическую терапию и лучевую терапию (98). В этом контексте ДК были предметом многочисленных исследований, направленных на поиск новых иммунотерапевтических стратегий против рака. Однако, несмотря на первоначальный энтузиазм, неутешительные результаты, включая короткий период полужизни ДК в циркуляции и индукцию толерогенных ответов клетками смерти, вызвали сомнения относительно этих подходов. Тем не менее, возросшее понимание иммунобиологии ДК и поиск стратегий оптимизации позволяют более рационально развивать иммунотерапию на основе ДК (99, 100).Возникла новая роль TH в этой области: связывание T3 с TRβ увеличивает жизнеспособность DC мышей и увеличивает экспрессию CCR7, тем самым управляя миграцией DC в лимфатические узлы. Кроме того, Т3 стимулировал способность DC к перекрестной презентации антигенов, усиливая антиген-специфические цитотоксические Т-клеточные ответы. Кроме того, вакцинация T3-стимулированными DC мышей с меланомой B16 подавляла рост опухоли и увеличивала выживаемость хозяина (96, 101). В целом, эти результаты установили адъювантный эффект передачи сигналов T3-TRβ в DC, идентифицируя подход к вакцинации DC в иммунотерапии рака.

Дальнейшие недавние исследования in vitro, и in vivo, пролили свет на молекулярные и клеточные механизмы, управляемые T3-обусловленными мышиными DCs (102). Результаты выявили индукцию профиля провоспалительных цитокинов и снижение экспрессии PDL в DC. В совместных культурах эти клетки увеличивали частоту спленоцитов, продуцирующих IL-17, в основном за счет популяции γδ-T. Таким образом, индуцировалась понижающая регуляция толерогенных регуляторных Т-клеток (Treg) и экспрессия PD1, ограничивая подавляющие сигналы и подчеркивая важность Т3 как дополнительной иммуно-эндокринной контрольной точки.

Понимание влияния TH на DC человека все еще ограничено. Dedecjus et al. (103) сообщили, что тирометаболическое состояние влияет на основные DC, pDC и cDC периферической крови человека, при этом замещение Т4 у пациентов с раком щитовидной железы после операции увеличивает частоту этих клеток и экспрессию CD86 и HLA-DR (маркеры активации). У пациентов с гипотиреозом и тиреоидитом Хашимото добавка Т4 вызывала изменения субпопуляций ДК периферической крови с увеличением экспрессии костимулирующих молекул (104).Хотя TR в популяциях DC человека еще не обнаружены, сообщалось о повышенной экспрессии CD86 за счет добавления T3 к культурам клеток pDC периферической крови человека (103). Кроме того, Т3 увеличивал способность человеческих ДК повышать регуляцию пролиферативного ответа и секрецию ИЛ-12 мононуклеарными клетками периферической крови, аналогично нашим результатам в спленоцитах мышей, совместно культивируемых с Т3-стимулированными ДК (93).

Провоспалительная роль IL-12 и его участие в Th2-опосредованных органоспецифических аутоиммунных заболеваниях (105) придают потенциальную клиническую значимость вышеупомянутых исследований.Сообщалось об увеличении синтеза IL-12 DC, полученными от мышей с гипертиреозом (106). Кроме того, у пациентов с болезнью Грейвса наблюдались повышенные уровни циркулирующего IL-12 (107). Учитывая, что ДК участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (108), а также их потенциальное применение для лечения этих патологий (109), дальнейшие исследования должны пролить свет в этой области.

Заключительные замечания

Взаимосвязь между TH и клетками врожденного иммунитета сложна, и необходимы дополнительные знания.Клеточные и молекулярные сигнальные пути, участвующие в перекрестном взаимодействии между TH и функциями врожденного иммунитета, и их роль в управлении адаптивным иммунитетом имеют глубокие последствия для иммунопатологии, включая рак и аутоиммунные проявления щитовидной железы, на перекрестке иммунной и эндокринной систем. Этиопатогенетический механизм, связанный как с иммунными патологиями щитовидной железы, так и с иммунными нарушениями, вызванными дисфункцией щитовидной железы, теперь лучше изучен. Дальнейшие исследования, сфокусированные на конкретных подмножествах клеток, предоставят ценные инструменты для управления иммуногенным потенциалом клеток врожденного иммунитета, чтобы положительно регулировать развитие защитного иммунитета или отрицательно контролировать возникновение аутоиммунного воспаления щитовидной железы.

Авторские взносы

MM и CP: концепция и дизайн, анализ и интерпретация имеющихся данных, написание, рецензирование и редакция рукописи. ММ: дизайн фигур. КП: общий надзор.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT, PICT-2016-0254 и PICT-2016-0037), Secretaría de Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Córdoba, 2018 (Se20-20), и Fundación Sales.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы чрезвычайно благодарны Изабель Марии Монтесинос за прекрасную помощь в разработке и рисовании фигур.

Список литературы

1. Уильямс Г. Р., Бассет Дж. Х. Дейодиназы: баланс гормонов щитовидной железы: местный контроль действия гормонов щитовидной железы: роль дейодиназы 2 типа. Дж Эндокринол . (2011) 209: 261–72. DOI: 10.1530 / JOE-10-0448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Cao X, Kambe F, Moeller LC, Refetoff S, Seo H. Гормон щитовидной железы индуцирует быструю активацию Akt / протеинкиназы B-мишени рапамицин-p70S6K у млекопитающих через фосфатидилинозитол-3-киназу в человеческих фибробластах. Мол Эндокринол . (2005) 19: 102–12. DOI: 10.1210 / me.2004-0093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Кальянараман Х., Шваппахер Р., Джошуа Дж., Чжуанг С., Скотт Б.Т., Клос М. и др. Передача сигналов негеномного гормона щитовидной железы происходит через рецептор, расположенный на плазматической мембране. Научный сигнал . (2014) 7: ra48. DOI: 10.1126 / scisignal.2004911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Дэвис П.Дж., Гоглиа Ф., Леонард Дж.Л. Негеномное действие гормона щитовидной железы. Нат Рев Эндокринол . (2016) 12: 111–21. DOI: 10.1038 / nrendo.2015.205

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Лузада Р.А., Карвалью Д.П. Сходства и различия в периферическом действии гормонов щитовидной железы и их метаболитов. Фронт эндокринол. (2018) 9: 394. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00394

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Дади С., Чангавала С., Уитлок Б.М., Франклин Р.А., Луо С.Т., О, С.А. и др. Иммунное наблюдение рака с помощью резидентных в тканях врожденных лимфоидных клеток и врожденных Т-клеток. Ячейка . (2016) 164: 365–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Пеньков С., Митроулис И., Хаджишенгаллис Г., Чавакис Т. Иммунометаболические перекрестные помехи: унаследованный принцип тренированного иммунитета? Тенденции Иммунол . (2019) 40: 1–11. DOI: 10.1016 / j.it.2018.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Домингес-Андрес Дж., Новакович Б., Ли Ю., Шиклуна Б.П., Греснигт М.С., Артс РДЖВ и др. Итаконатный путь является центральным регуляторным узлом, связывающим врожденную иммунную толерантность и тренированный иммунитет. Ячейка Метаб . (2019) 29: 211–20.e5. DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Лей К., Хоффман Х.М., Кубес П., Кассателла М.А., Зихлински А., Хедрик С.С. и др. Нейтрофилы: новые идеи и открытые вопросы. Ски Иммунол . (2018) 3: eaat4579. DOI: 10.1126 / sciimmunol.aat4579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Сильвестр-Роиг С., Идальго А., Зёнлейн О. Гетерогенность нейтрофилов: последствия для гомеостаза и патогенеза. Кровь . (2016) 127: 2173–81. DOI: 10.1182 / кровь-2016-01-688887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Видела Л.А., Корреа Л., Ривера М., сэр Т. Зимозан-индуцированная люминол-амплифицированная хемилюминесценция фагоцитов цельной крови при экспериментальном гипертиреозе и гипертиреозе человека. Свободный Радик Биол Мед . (1993) 14: 669–75. DOI: 10.1016 / 0891-5849 (93)

-O

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Фернандес В., Видела Л.А.О механизме активности респираторного взрыва, вызванной гормонами щитовидной железы, в полиморфно-ядерных лейкоцитах крыс. Свободный Радик Биол Мед . (1995) 19: 359–63. DOI: 10.1016 / 0891-5849 (95) 00016-Q

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Сабо Дж., Форис Дж., Мезози Е., Надь Е. В., Парах Дж., Стойка И. и др. Параметры респираторного взрыва и метаболизма арахидоновой кислоты в полиморфно-ядерных гранулоцитах пациентов с различными заболеваниями щитовидной железы. Exp Clin Endocrinol Diabetes .(1996) 104: 172–6. DOI: 10.1055 / с-0029-1211440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Магсино С.Х. младший, Хамуда В., Ганим Х., Браун Р., Алджада А., Дандона П. Влияние трийодтиронина на выработку активных форм кислорода лейкоцитами, индексы окислительного повреждения и антиоксидантный резерв. Метаболизм . (2000) 49: 799–803. DOI: 10.1053 / мета.2000.6263

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Марино Ф., Гуасти Л., Косентино М., Де Пьяцца Д., Симони С., Пиантанида Е. и др.Регулирование миграции клеток и окислительного метаболизма тиреоидными гормонами в полиморфно-ядерных лейкоцитах: клинические данные у пациентов с тиреоидэктомией, получающих заместительную терапию тироксином. Life Sci . (2006) 78: 1071–7. DOI: 10.1016 / j.lfs.2005.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Coria MJ, Carmona Viglianco YV, Marra CA, Gomez-Mejiba SE, Ramirez DC, Anzulovich AC, et al. Гипотиреоз изменяет липидный состав полиморфноядерных лейкоцитов. Клеточная физиология и биохимия . (2012) 29: 713–24. DOI: 10.1159 / 000170987

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Бриссон-Лугарр А., Блюм С.Дж. [Специфические рецепторы трийодтиронина в ядрах, выделенных из нормальных полиядерных нейтрофилов человека]. C R Acad Sci III . (1985) 300: 287–92.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Mezosi E, Szabo J, Nagy EV, Borbely A, Varga E, Paragh G и др. Негеномный эффект гормона щитовидной железы на продукцию свободных радикалов в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека. Дж Эндокринол . (2005) 185: 121–9. DOI: 10.1677 / joe.1.05968

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Бабусайт А., Коттхофф М., Фидлер Дж., Краутвурст Д. Биогенные амины активируют лейкоциты крови через следовые амино-ассоциированные рецепторы TAAR1 и TAAR2. Дж Лейкок Биол . (2013) 93: 387–94. DOI: 10.1189 / jlb.0912433

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. ван дер Спек А.Х., Джим К.К., Карачин А., ван Бирен Х.С., Акерманс М.Т., Даррас В.М. и др.Гормон щитовидной железы, инактивирующий дейодиназу 3-го типа, необходим для оптимальной функции нейтрофилов: наблюдения трех видов. Эндокринология . (2018) 159: 826–35. DOI: 10.1210 / en.2017-00666

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. O'Sullivan TE, Sun JC, Lanier LL. Память естественных клеток-киллеров. Иммунитет . (2015) 43: 634–45. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.09.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Kmiec Z, Mysliwska J, Rachon D, Kotlarz G, Sworczak K, Mysliwski A. Естественная активность-убийца и уровни гормонов щитовидной железы у молодых и пожилых людей. Геронтология . (2001) 47: 282–8. DOI: 10.1159 / 000052813

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Папик М., Стейн-Стрейлейн Дж., Закария М., Маккензи Дж. М., Гаффи Дж., Флетчер М.А. Подавление активности естественных киллеров периферической крови из-за избытка гормона щитовидной железы. Дж Клин Инвест . (1987) 79: 404–8.DOI: 10.1172 / JCI112826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Ван П.В., Ло С.Ф., Хуанг Б.А., Линь Д.Д., Хуанг М.Дж. Подавленная активность естественных киллеров при болезни Грейвса и во время приема антитиреоидных препаратов. Clin Endocrinol. (1988) 28: 205–14. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1988.tb03657.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Ли MS, Hong WS, Hong SW, Lee JO, Kang TW. Дефектный ответ естественной киллерной активности на тироксин при болезни Грейвса. Корейский J Intern Med . (1990) 5: 93–6. DOI: 10.3904 / kjim.1990.5.2.93

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Штейн-Штрейлин Дж., Закария М., Папик М., Маккензи Дж. М.. У мышей с гипертироксинемией снижена активность естественных клеток-киллеров. Доказательства неисправности спускового механизма. Дж Иммунол . (1987) 139: 2502–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

43. Инграм К.Г., Крауч Д.А., Дуэз Д.Л., Крой Б.А., Вудворд Б. Влияние добавок трийодтиронина на естественные клетки-киллеры селезенки у истощенных мышей-отъемышей. Инт Дж. Иммунофармакол . (1995) 17: 21–32. DOI: 10.1016 / 0192-0561 (94) 00079-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Provinciali M, Muzzioli M, Di Stefano G, Fabris N. Восстановление активности естественных киллеров клеток селезенки путем лечения гормонами щитовидной железы у старых мышей. Nat Регулятор роста иммунных клеток . (1991) 10: 226–36.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L.Нацелены на естественные клетки-киллеры и естественные Т-клетки-киллеры при раке. Нат Рев Иммунол . (2012) 12: 239–52. DOI: 10.1038 / nri3174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Provinciali M, Muzzioli M, Fabris N. Тироксин-зависимая модуляция активности естественных киллеров. Дж Эксп Патол . (1987) 3: 617–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

49. Василопулу Е., Лубьер Л.С., Лэш Г.Е., Охизуа О., МакКейб С.Дж., Франклин Дж.А. и др.Трийодтиронин регулирует ангиогенный фактор роста и секрецию цитокинов изолированными децидуальными клетками человека в зависимости от типа клеток и гестационного возраста. Репродукция Человека . (2014) 29: 1161–72. DOI: 10.1093 / humrep / deu046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Stocks CJ, Schembri MA, Sweet MJ, Kapetanovic R. Для случаев, когда бактериальные инфекции сохраняются: прямые антимикробные пути в макрофагах, индуцируемые толл-подобными рецепторами. Дж Лейкок Биол .(2018) 103: 35–51. DOI: 10.1002 / JLB.4RI0917-358R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Хоксема М.А., Стекло СК. Природа и развитие тканеспецифических фенотипов макрофагов. Атеросклероз . (2019) 281: 159–67 DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2018.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

.

Гормон щитовидной железы и нейроглия: источник и цель

Гормон щитовидной железы играет решающую роль в развитии и функционировании нервной системы. Чтобы связываться со своим ядерным рецептором и регулировать транскрипцию гена, тироксин должен быть активирован в мозге. Эта активация происходит через превращение тироксина в Т3, которое катализируется йодтирониндейодиназой (D2) типа 2 в глиальных клетках, астроцитах и ​​таницитах в медиобазальном гипоталамусе. Мы обсуждаем, как гормон щитовидной железы влияет на функцию глиальных клеток, а затем делаем обзор тонкой регуляции генерации T3 с помощью D2 в различных подтипах глии.Недавние данные о прямом паракринном воздействии глиального D2 на экспрессию нейрональных генов подчеркивают важность глиально-нейронального взаимодействия в регуляции тироидных гормонов как основного регуляторного пути в мозге при здоровье и болезни.

1. Введение

Гормон щитовидной железы является основным регулятором биологических процессов, включая пролиферацию, дифференциацию и метаболический баланс клеток [1]. Гормон щитовидной железы играет решающую роль в развитии мозга, что иллюстрируется драматическими неврологическими нарушениями, наблюдаемыми при нелеченом неонатальном гипотиреозе, состоянии, ведущем к кретинизму [2–4].Головной мозг взрослого человека также чувствителен к гормону щитовидной железы из-за расстройств настроения, депрессии, памяти, когнитивных и моторных нарушений, часто наблюдаемых у пациентов с гипотиреозом [5].

Основным секреторным продуктом щитовидной железы человека является тироксин (Т4), прогормон, который не связывает эффективно рецепторы тироидных гормонов (TR). Т4 должен быть преобразован в 3,5,3'-трийодтиронин (Т3), чтобы связываться с TR и инициировать опосредованные тироидным гормоном изменения в профилях экспрессии генов. Примечательно, что значительное количество Т3 головного мозга происходит из локальной активации прогормона Т4 в Т3 (80% в коре головного мозга), предполагая, что большая часть Т3, действующего в головном мозге, генерируется in situ в результате дейодирования Т4 [6].Также было показано, что плазменный T3 проникает в мозг [7], а исследования мышей с нокаутом транспортера монокарбоксилата 8 (MCT8) показывают, что MCT8 играет важную роль в этом процессе, но другие транспортеры также могут быть вовлечены [8, 9] , Однако только супрафизиологических доз Т3 было достаточно для подавления мРНК про-TRH в паравентрикулярном ядре гипоталамуса крыс с гипотиреозом [10], что указывает на то, что поглощение Т4 мозгом важно для нормального функционирования Т3-опосредованных процессов в этой ткани.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять транспорт различных производных тироидных гормонов через гематоэнцефалический и спинномозговой барьер, последствия этого механизма и факторы, влияющие на этот процесс (см. Также раздел 3.3).

Локальное образование Т3 в головном мозге катализируется дейодиназой 2 типа (D2), строго контролируемым селеноферментом [11–14]. D2 - единственный известный белок, способный продуцировать Т3 в головном мозге человека [15]. Помимо D2-опосредованного образования T3, дейодиназа 3 типа (D3) также важна для экономии гормонов щитовидной железы в головном мозге [16, 17].D3 инактивирует T3 и преобразует T4 в обратный T3, который не может связываться с TR. Таким образом, в отличие от D2, D3 катализирует путь инактивации метаболизма тироидных гормонов.

D2 экспрессируется в глиальных клетках, включая астроциты в различных областях мозга и танициты, специализированные глиальные клетки в стенках и дне третьего желудочка медиобазального гипоталамуса [18–20]. В отличие от глиального D2, экспрессия D3 в головном мозге ограничена нейронами [21]. Хотя исторически глиальные элементы мозга рассматривались как тип соединительной ткани ЦНС без какой-либо реальной функции, эта точка зрения была опровергнута многочисленными данными о сложной роли глиальных клеток в метаболизме мозга [22].Согласно этой более поздней гипотезе, глиальный D2 обеспечивает T3 для соседних нейронов, которые экспрессируют TR, но лишены способности генерировать T3 [4, 19, 20, 23-25].

Гормон щитовидной железы проявляет свои биологические эффекты преимущественно через связывание с его ядерным TR, но также предполагаются специфические негеномные эффекты [26–29]. Две изоформы TR, α и β , действуют как лиганд-регулируемый фактор транскрипции и играют центральную роль в преобразовании гормонального сигнала в клеточный ответ в головном мозге (обзор [30, 31]).Несмотря на накопление доказательств, демонстрирующих, что гормон щитовидной железы изменяет функцию астроцитов (см. Раздел 2), наличие TR в астроцитах остается спорным.

Присутствие TR в астроцитах было предположено исследованиями in vitro [32–34], но были обнаружены более низкие концентрации рецепторов по сравнению с олигодендроцитами или нейронами [34]. Присутствие TR также можно было обнаружить в очищенных глиальных ядрах постнатального мозга крыс [35]. Напротив, данные in vivo предполагают, что тироидный гормон будет опосредовать функцию астроцитов косвенно, на основании отсутствия иммунофлуоресцентного окрашивания изоформ рецептора TR α 1, β 1 и β 2 в GFAP-положительных астроцитах мозг взрослой крысы [36].Интересно, что та же группа использовала иммунофлуоресцентный метод для определения местоположения TR в культивируемых астроцитах [37], в соответствии с другими данными in vitro . Астроциты из разных развивающихся областей мозга по-разному реагируют на гормон щитовидной железы, с самой высокой чувствительностью в полушариях [38]. Было показано, что гормон щитовидной железы необходим для созревания астроцитов мозжечка крыс [39], а мыши с нокаутом TR α 1 обнаруживают дефекты созревания астроцитов, что предполагает роль этой изоформы TR в опосредовании прямого эффекта действия гормона щитовидной железы в астроцитах. [40].В настоящее время большинство исследований согласуются с наличием изоформы TR α 1 в астроцитах; Расхождения остаются в случае подтипов рецепторов TR β . Сообщалось об экспрессии различных изоформ TR в астроцитомах человека [41]. Действие гормона щитовидной железы происходит в ограниченных временных окнах - это пространственно и своевременно контролируемое явление. Культивируемые клетки и большинство астроцитом лишены тех же контрольных условий, которые обычно действуют на клетки головного мозга, и это может быть фоном для различных экспериментальных результатов, полученных между данными in vitro и in vivo .Кроме того, культивируемые астроциты, скорее всего, являются реактивными астроцитами, и неоднородность экспериментальных результатов in vitro относительно экспрессии TR в этих клетках может отражать различные экспериментальные условия, такие как область мозга и возраст животных, используемых для культивирования или различные условия культивирования.

Активный транспорт тироидных гормонов в клетки мозга усложняет экономию тироидных гормонов в центральной нервной системе [42, 43].MCT8 (SLC16A2) и переносчик органических анионов 1C1 (OATP1C1) являются наиболее изученными переносчиками тироидных гормонов [44, 45]. MCT8, по-видимому, является преобладающим нейрональным транспортером T3, и его мутации связаны с синдромом Allan-Herndon-Dudley, характеризующимся врожденной гипотонией, которая прогрессирует до спастичности с тяжелыми психомоторными задержками [44, 46, 47]. OATP1C1 имеет высокое сродство к Т4 и экспрессируется в эндотелиальных клетках головного мозга, а также в концевых частях сосудов астроцитов [48].Интересно, что танициты, по-видимому, коэкспрессируют MCT8 и OATP1C1 [48]. Были идентифицированы и другие переносчики тироидных гормонов, включая MCT10, который, по-видимому, транспортирует T3 более эффективно, чем MCT8 [49], и переносчики аминокислот L-типа (LAT) [50]. Экспрессия MCT10 была продемонстрирована в микроглии, тогда как экспрессия LAT1 и LAT2 была обнаружена как в астроцитах, так и в нейронах; LAT2 также присутствует в микроглии [51]. Исследования на мышах с дефицитом MCT8 показали, что в отсутствие функционального MCT8 альтернативные переносчики тироидных гормонов играют важную дополнительную роль в транспорте нейронального Т3.Напротив, отсутствие альтернативных путей, например, LAT2 в развивающихся нейронах человека, может быть вовлечено в разрушительный фенотип развития нервной системы, наблюдаемый у пациентов с дефицитом MCT8 с синдромом Allan-Herndon-Dudley [8, 52].

Исследования на трансгенных мышах с целевой инактивацией различных членов семейства ферментов дейодиназы, MCT8, или их комбинированной делецией, предоставили важную информацию о сложной природе функциональных взаимодействий между факторами, регулирующими метаболизм и транспорт тироидных гормонов в головном мозге и других тканях [8 , 9, 53–58].Несмотря на относительно мягкий фенотип мозга мышей D2KO или MCT8KO, их комбинированная инактивация приводила к усилению проявления депривации тироидных гормонов и приводила к эффектам, аналогичным наблюдаемым при гипотиреозе [9, 59]. Эти данные подтверждают решающую роль D2 в локальном образовании Т3. в головном мозге и предположил, что изменения в экспрессии D2 могут компенсировать дефекты функции MCT8 в мозге грызунов.

Многочисленные аспекты опосредованных дейодиназой изменений метаболизма тироидных гормонов были тщательно изучены и дают всестороннее представление о молекулярных и биохимических свойствах, структуре, регуляции и биологических функциях этих ферментов в мозге и различных тканях [24, 60– 69].В данной статье мы сосредоточимся на роли и регуляции гормона щитовидной железы в нейроглии, что представляет собой захватывающий аспект, значение которого для экономики гормонов щитовидной железы возрастает. Мы даем краткий обзор наиболее важных эффектов гормона щитовидной железы на глиальные клетки, а затем обсуждаем новые данные о D2-опосредованном генерации глиального T3 и его роли в конкретных физиологических и патофизиологических условиях.

2. Изменения в нейроглиальных клетках, опосредованные гормонами щитовидной железы

Развитие мозга представляет собой наиболее изученную модель действия гормонов щитовидной железы в головном мозге.На протяжении десятилетий было известно, что гипотиреоз может приводить к многочисленным дефектам мозга, включая уменьшение дендритного разветвления клеток Пуркинье, уменьшение отрастания аксонов и миелинизации, а также недостаточную организацию кортикального слоя [70] . Хотя гормон щитовидной железы также влияет на мозг взрослого человека, лежащие в основе клеточные и молекулярные события менее понятны [71, 72]. Были подробно рассмотрены различные аспекты функции мозга, опосредованной тироидными гормонами (см. Раздел 1).

Доступные данные о генных сетях, регулируемых гормонами щитовидной железы, пока ограничены, но накапливающиеся доказательства указывают на то, что различные наборы генов регулируются на этом пути.В недавнем исследовании действие гормона щитовидной железы на полосатое тело взрослых крыс отслеживали с помощью профилирования экспрессии генов [73]. Многочисленные наборы генов с повышенной или пониженной регуляцией включают различные пути, влияющие, например, на циркадную регуляцию, реакцию на окислительный стресс, деградацию фенилэтиламина, путь MAPK, метаболизм фосфата, передачу сигнала и структуру клетки. Эти результаты выявили новые аспекты действия гормонов щитовидной железы, связанных с мозгом, которые необходимо изучить в деталях. Многочисленные примеры экспрессии генов, зависимых от тиреоидных гормонов в головном мозге, связаны с нейронами, что может быть результатом прямого нейронального эффекта или косвенного опосредованного глией сигнала [74].Нейроглиальные клетки активно участвуют в регуляции метаболизма и активности нейронов, поставки глюкозы, мозгового кровотока и уровней нейротрансмиттеров в зрелом мозге [22]. Подробное описание механизмов участия глиальных клеток в этом процессе постоянно продолжается и требует дальнейших исследований. Ниже мы кратко рассмотрим, как гормон щитовидной железы нацелен на глиальные клетки и опосредует их функцию, что также имеет последствия для опосредованной глией нейрональной активности.

2.1. Дифференциация, созревание

Гормон щитовидной железы влияет на дифференцировку и созревание различных подтипов глии, включая ast

.

Тест на тиреотропный гормон (ТТГ): применение, процедура и результаты

Тест на тиреотропный гормон измеряет уровни этого гормона в организме. Тест помогает определить, правильно ли функционирует щитовидная железа, небольшая железа в горле. Щитовидная железа выделяет гормоны, регулирующие обмен веществ и другие функции организма.

Согласно данным Американской тироидной ассоциации (ATA), нормальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) обычно составляет от 0,4 до 4,0 миллиединиц на литр (мЕд / л).

Более высокие уровни указывают на гипотиреоз или недостаточную активность щитовидной железы, в то время как более низкие уровни указывают на гипертиреоз или сверхактивную щитовидную железу. Когда ТТГ и гормоны щитовидной железы не сбалансированы, это может вызвать ряд проблем, связанных с мышцами, дыханием, температурой тела и т. Д.

В этой статье мы подробно опишем тест TSH. Мы также объясняем, на что могут указывать результаты.

Анализ крови на ТТГ аналогичен другим простым анализам крови.

Медицинский работник обычно берет кровь из вены на внутренней стороне локтя.

Они начнут с очистки кожи, а затем могут обернуть эластичную ленту вокруг плеча, чтобы облегчить доступ к вене.

Они вводят иглу в вену, позволяя крови течь в соединительную трубку и флакон.

Когда во флаконе будет достаточно крови для проведения теста, медицинский работник удалит иглу и резинку и наложит вату или повязку на место прокола.

После маркировки образца крови они отправят его в лабораторию для анализа.

Процедура быстрая, простая и относительно безболезненная.

Люди могут почувствовать легкое ущемление, когда игла впервые входит в кожу. После удаления иглы также может возникнуть небольшое кровотечение.

Побочные эффекты возникают редко. Когда они возникают, они обычно легкие и могут включать головокружение или тошноту, а также небольшие синяки на коже в течение нескольких дней после процедуры.

Для стандартного теста на ТТГ подготовка не требуется.

Тем не менее, некоторые люди могут одновременно сдавать анализ крови другого типа, для некоторых из которых может потребоваться ночное голодание или другие приготовления.

Людям, принимающим определенные лекарства, может потребоваться прекратить их прием на время до теста на ТТГ, поскольку некоторые лекарства могут повлиять на результаты.

Врач может предоставить дополнительную информацию о том, как подготовиться к тесту на ТТГ.

Тест на ТТГ помогает врачам определить, насколько хорошо функционирует щитовидная железа. Людям может потребоваться тестирование на ТТГ по нескольким причинам, которые мы рассмотрим более подробно ниже.

Симптомы проблемы со щитовидной железой

Тест на ТТГ помогает врачам диагностировать общие заболевания щитовидной железы, такие как гипертиреоз и гипотиреоз.

Признаки и симптомы гипертиреоза, при котором щитовидная железа вызывает чрезмерную выработку гормонов, включают:

  • беспокойство или раздражительность
  • выпученные глаза
  • усталость
  • повышенный аппетит
  • повышенная чувствительность к теплу
  • менструальные изменения
  • мышечная слабость
  • быстрое или нерегулярное сердцебиение
  • проблемы со сном
  • повышенное потоотделение
  • истончение кожи или волос
  • тремор
  • потеря веса без видимой причины
  • зоб, то есть аномально увеличенная щитовидная железа

люди с гипотиреозом, у которых щитовидная железа не производит достаточного количества гормонов, могут наблюдаться следующие признаки и симптомы:

  • боли и боли
  • запор
  • депрессия и проблемы с памятью
  • сухая кожа
  • усталость
  • зоб
  • высокий холестерин
  • охриплость
  • низкий уровень частота рт
  • менструальные изменения
  • мышечная слабость
  • чувствительность к холоду
  • истончение волос
  • прибавка в весе

Тест ТТГ также может помочь выявить другие типы проблем с щитовидной железой, такие как:

  • болезнь Грейвса, который вызывает повышенную активность щитовидной железы
  • Болезнь Хашимото, аутоиммунное заболевание, при котором организм атакует щитовидную железу
  • Узлы щитовидной железы, которые представляют собой образования на щитовидной железе, которые способствуют сверхактивной щитовидной железе
  • воспаление щитовидной железы, называемое тиреоидитом
  • послеродовой тиреоидит, который является временным тиреоидитом после беременности

Уже поставлен диагноз заболевания щитовидной железы

Люди с известным заболеванием щитовидной железы могут регулярно проходить тестирование ТТГ, чтобы контролировать свое состояние и эффективность лечения.

Беременность

Некоторые врачи рекомендуют беременным женщинам пройти тест на ТТГ для проверки уровня гормонов щитовидной железы.

Согласно ATA, многие эксперты поддерживают тестирование на заболевание щитовидной железы у беременных женщин или женщин, которые думают о беременности.

Новорожденные в Соединенных Штатах также часто проходят стандартный тест на ТТГ на врожденный гипотиреоз в рамках программы скрининга.

Нормальные диапазоны ТТГ варьируются в зависимости от нескольких факторов, в том числе от лаборатории.

Нормальный диапазон составляет от 0,4 до 4,0 мЕд / л, но эксперты продолжают спорить об этом. Некоторые исследования, проведенные в 2017 году, считают нормальным даже более широкий диапазон уровней.

Люди, которые не уверены, что означают их результаты, должны поговорить со своим врачом.

Если результаты показывают, что у человека высокий или низкий уровень ТТГ, ему обычно требуется дополнительное тестирование для определения основной проблемы.

Высокий уровень ТТГ свидетельствует о недостаточной активности щитовидной железы.

Однако беременность и болезнь Хашимото также могут вызывать аномально высокие показатели ТТГ.

Лечение гипотиреоза включает ежедневный прием лекарств для восстановления нормального уровня гормонов.

Определение оптимальной дозировки лекарства иногда может занять некоторое время.

Регулярное тестирование ТТГ может помочь убедиться, что люди получают правильную дозировку для лечения своего конкретного состояния.

Уровни ТТГ ниже нормы могут указывать на:

  • гипертиреоз
  • болезнь Грейвса
  • прием слишком большого количества йода или препаратов для щитовидной железы

Некоторые лекарства, такие как стероиды или дофамин, также могут вызывать заниженные показатели.

Варианты лечения сверхактивной щитовидной железы включают:

  • пероральный радиоактивный йод для уменьшения щитовидной железы
  • антитиреоидные препараты для остановки избыточного производства гормонов
  • бета-блокаторы для облегчения некоторых симптомов гипертиреоза
  • хирургическое вмешательство по удалению большей части щитовидной железы

Врачи используют анализ крови на ТТГ для диагностики заболеваний щитовидной железы. Ненормальный результат обычно требует дальнейшего исследования для точного определения причины.

Проблемы с щитовидной железой обычно легко справляются с помощью лекарств, хирургического вмешательства или комбинации обоих методов лечения. Людям с заболеванием щитовидной железы, вероятно, потребуется регулярное тестирование ТТГ, чтобы убедиться, что их симптомы остаются под контролем.

.

От основных понятий к клиническому применению

Природные модели регенерации предоставляют веские доказательства того, что в сердце может существовать естественный процесс исцеления. Существующие аналогии между поврежденным миокардом и развивающимся сердцем убедительно указывают на то, что регуляторные факторы, управляющие развитием эмбрионального сердца, могут также контролировать аспекты регенерации сердца. В этом контексте гормон щитовидной железы (TH), который имеет решающее значение для созревания сердца во время развития, по-видимому, играет репаративную роль во взрослой жизни.Таким образом, показано, что изменения в гомеостазе рецепторов тиреоидных гормонов (TR) регулируют возвращение поврежденного миокарда к фенотипу плода. Соответственно, лечение гормонами щитовидной железы преимущественно восстанавливает поврежденный миокард путем реактивации программирования генов развития. Клинические данные дополнительно подтверждают эти экспериментальные данные, и изменения уровней ТГ, в частности снижение биологически активного трийодтиронина (Т3) в плазме после инфаркта миокарда или во время развития сердечной недостаточности, сильно коррелируют с заболеваемостью и смертностью пациентов.В настоящее время способность TH к регенерации больного сердца проверяется на пациентах с острым инфарктом миокарда в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (исследование THiRST).

1. Введение

Признание аналогий между процессами развития и изменениями, происходящими в поврежденном миокарде, переориентировало исследования на патофизиологию сердечных заболеваний. Фактически, различные стрессовые раздражители окружающей среды, такие как перегрузка давлением, гипоксия, ишемия, метаболические нарушения и т. генное программирование.Переключение развития больного миокарда до конца не изучено, и этот вопрос вызывает много споров [1]. Однако недавние исследования предоставляют доказательства того, что реактивация фенотипа плода, которая приводит к дедифференцировке клеток, может представлять собой разрешающее состояние для регенерации. В этом контексте онтогенетические регуляторы процесса дифференцировки / дедифференцировки клеток, такие как тироидный гормон (TH), могут быть вовлечены в этот ответ с важным терапевтическим потенциалом [2].Фактически, накапливаются доказательства того, что TH, играя критическую роль во время развития, может выполнять регенеративную / репаративную роль во взрослой жизни [2, 3]. Имея в виду эти данные, в данной статье будут освещены основные концепции роли TH в патофизиологии сердечных заболеваний с акцентом на ишемическую болезнь сердца и потенциальные клинические применения.

2. Ремоделирование сердца: реактивация фенотипа плода

Ремоделирование сердца - это процесс стрессовой реакции на такое индексное событие, как ишемия, механическая нагрузка и метаболические изменения.В начале этого процесса задействованы различные компенсаторные механизмы, такие как активация воспалительной и нейрогормональной систем. В краткосрочной перспективе этот ответ, кажется, восстанавливает сердечно-сосудистую функцию до нормального гомеостатического диапазона, но со временем устойчивая активация этих систем может привести к повреждению органов-мишеней. Одна из основных характеристик этого ответа - реактивация программирования гена плода, которая заставляет клетки де-дифференцироваться. Таким образом, особенности метаболизма сердца плода вновь проявляются и включают предпочтение метаболизма глюкозы перед жирными кислотами в качестве субстратов для обеспечения энергии, в то время как гены раннего ответа, такие как c-myc и c-fos, высоко экспрессируются с переключателями изоформ многих других белков, включая метаболические ферменты и саркомерные белки (снижение экспрессии α -MHC и увеличение экспрессии β -MHC) [1, 4].

3. Почему реактивируется фенотип плода?

Физиологическая значимость возвращения сердца к программированию генов плода остается спорным вопросом. Существует давняя полемика, которая является источником многих неудачных попыток и терапевтических стратегий, от которых отказались в течение многих лет (например, лечение бета-блокаторами когда-то было противопоказано, а в настоящее время является краеугольным камнем терапии). Физиологи сердечной недостаточности рассматривают это как неадекватную реакцию, которая приводит к прогрессирующему снижению сердечной функции.Однако перепрограммирование плода может также привести к «низкоэнергетическому состоянию», которое адаптирует и защищает поврежденный миокард при стрессе [5]. Фактически, реконструированный миокард оказывается устойчивым к гипоксии или ишемии-реперфузии [6, 7].

4. Возвращение к фенотипу плода: возможность регенерации: сильная гипотеза

В нашей лаборатории исследования процессов дедифференцировки / редифференцировки клеток кардиомиоцитов привели нас к гипотезе о том, что возвращение к фенотипу плода и дедифференцировка клеток могут быть предварительным условием разрешающее состояние для восстановления после стресса.Фактически, де-дифференцированные клетки, по-видимому, обладают способностью пролиферировать и / или расти

.

Смотрите также