Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Маркеры рака щитовидной железы


Все 3 онкомаркера щитовидной железы и их нормы

Сегодня рак щитовидной железы имеет все шансы занять одну из лидирующих строчек в списке распространенных заболеваний онкологического профиля. Такие методы исследования как пальпирование шеи, помогает выявить наличие опухоли у 3-5% пациентов, а УЗИ диагностирует 50% новообразований. Многие диагнозы имеют доброкачественный характер, но 10-30% приходятся именно на злокачественные формы. Поэтому рак щитовидки считается наиболее распространенной патологией эндокринной системы.

Учитывая подобную тенденцию, одной из ведущих целей современной медицины, является разработка и внедрение инновационных методов неинвазивной и экономически выгодной методики раннего диагностирования рака ЩЖ. Сейчас, активно применяются тесты на онкомаркеры щитовидной железы, которые могут заменить большое количество диагностических процедур и выявить заболевание на ранних стадиях.

Названия онкомаркеров щитовидной железы

Чтобы диагностировать  у больного рак щитовидки, врачи используют несколько разновидностей онкомаркеров:

  • Тиреоглобулин – у пораженных онкологией щитовидки людей, концентрация данного вещества резко возрастает. Систематические проверки могут помочь в своевременной диагностике заболевания как на первых этапах развития, так и на более запущенных стадиях болезни с начавшимся метастазированием. Если результат анализа не превысил 10-11 нг/мл, можно рассуждать о полной норме.
  • Кальцитонин – этот онкомаркер щитовидной железы, применяется для обнаружения медуллярного типа опухоли. Его уровень в анализах крови колеблется в зависимости от величины злокачественного новообразования в процессе его развития. Именно благодаря кальцитонину, хирурги могут выявить остатки измененных клеток или отдаленные очаги метастазирования после проведенного оперативного вмешательства. При неполном удалении опухоли, анализ будет слегка завышен, и если в динамике уровень онкомаркера будет расти, можно рассуждать о рецидиве.

Кроме вышеперечисленных онкомаркеров, существуют и менее популярные тесты на определение рака щитовидки. РЭА и галактин-3 помогают обнаружить злокачественные клетки не хуже чем тиреоглобулин. Эти белки одинаковы, практически ничем не отличаются у пациентов, страдающих онкологией ЩЖ. Единственное отличие состоит в том, что при проведении смывов они показывают огромную разницу, поэтому тиреоглобулин считается более информативным.

Показатели нормы Тиреоглобулин Кальцитонин РЭА
Женщины 0-50 нг/мл 3-5 нг/мл 0-15 нг/мл
Мужчины 5,5-8 нг/мл 5-50 нг/мл 0-20 нг/мл

Читайте далее: РЭА анализ крови — что означает, расшифровка и норма онкомаркера

Ложные результаты

Наличие высокой концентрации онкомаркеров, еще не значит, что человек болен онкологией щитовидной железы. Достаточно часто, на дополнительный синтез белков оказывают воздействие некоторые изменения в человеческом организме. По этой причине, окончательный диагноз об онкологии, всегда устанавливается после прохождения дополнительного обследования. Точную форму и стадию рака сможет установить биопсия.

Онкомаркеры могут дать ложный результат в следующих случаях:

  • Воспаление печени.
  • Гормональный дисбаланс.
  • Туберкулез.
  • Вредные привычки.
  • Язвенный колит.
  • Цирроз печени.
  • Воспаление легких.
  • Беременность.
  • Обостренный геморрой.

Ложные результаты могут быть обнаружены при наличии доброкачественных опухолей или кист. Эти патологии поддаются более щадящему лечению, и не требуют срочного вмешательства.

Показания к тесту на онкомаркер

Нередко, пациенты которые посещают врача и подозревают у себя опухоль щитовидной железы, желают пройти определенные диагностические исследования, что нельзя назвать обоснованным действием.

Специалист сам решает, что и когда он должен исследовать и проверить. Подобное решение во многом зависит от клинической картины болезни, которую подозревают в первую очередь.

Признаки рака щитовидной железы:

  1. Болезненность в области локализации щитовидки (постоянный дискомфорт, чувство «кома в горле»).
  2. Рост объема лимфоузлов на шее (особенно подчелюстных узлов).
  3. Осиплость голоса или его потеря (афония).
  4. Обнаружение узелков, неоднородных уплотнений в полости щитовидки.
  5. Постоянно беспокоящий кашель без видимых причин.
  6. Одышка.
  7. Дисфункции кишечника, сердечнососудистой системы.
  8. Расстройства ЦНС (приступы агрессии, апатия, депрессия).

Сдача крови на определение уровня онкомаркеров проводится в одном из случаев:

  • Для подтверждения или опровержения диагноза — рак щитовидной железы.
  • Стремительное увеличение объема узлов щитовидки, с изменением их консистенции.
  • Контроль, после тотальной резекции щитовидки.
  • Оценка эффективности и контроль проводимой противораковой терапии.
  • Прогнозирование клинического течения патологии, формирования вероятного сценария метастазирования.
  • Тест для проверки начала рецидива рака щитовидной железы.

Где можно проверить онкомаркер?

Онкомаркер на щитовидную железу можно сдать в частной лаборатории или же в государственных онкологических центрах. Часто, люди обращаются за этой услугой в независимые лаборатории, которые за отдельную плату, выдают окончательные результат за короткие сроки. Однако, чтобы получить расшифровку и консультацию онколога, лучше обратиться в госучреждение.

Стоимость процедуры в разных местах различается. После сдачи анализа и расшифровки врача, может потребоваться дополнительное обследование, состоящее их УЗИ, МРТ и других инструментальных методик, которые также доступны в частных и государственных клиниках.

Читайте далее: Перечень и правила сдачи анализов на гормоны щитовидной железы

Подготовка к сдаче анализа на онкомаркер

За некоторое время перед намеченной датой сдачи анализа нужно придерживаться определенных рекомендаций врача, чтобы снизить вероятность ошибок и неточностей в окончательном результате. Перед прохождением теста на онкомаркер щитовидной железы необходимо:

  • Кровь сдается строго натощак.
  • За день до анализа нужно исключить тяжелую пищу и употребление любого алкоголя.
  • Организм должен отдохнуть – пациент должен ограничить физические нагрузки на целый день перед анализом.
  • За 8 часов до посещения лаборатории нельзя ничего есть.
  • Если пациент принимает какие-либо препараты, он должен сказать врачу какие именно и в каких дозах.
  • За неделю до теста, нужно прекратить употребление йодсодержащих и гормональных препаратов.

Общие правила сдачи анализа

Для анализа на онкомаркер нужна венозная кровь, забор которой производится из кубитальной вены. Общепринятым правилом считается сдача материала с утра, в 8-12 часов дня натощак, но иногда допускается сдача в любое время суток. Главное соблюдать все врачебные назначения.

Женщинам лучше воздержаться от прохождения теста во время месячных, поскольку есть вероятность искажения результатов (лучше перенести дату на число, припадающее на 15-20 день менструального цикла).

Что представляет собой рак щитовидной железы

Рак щитовидной железы – это онкологическое заболевание, протекающее с образованием злокачественной опухоли в области щитовидки, начиная свой рост и развитие из фолликулярных, медуллярных либо папиллярных клеток органа.

Схематично показано, как выглядит рак щитовидной железы

Большая часть подобных образований относится к дифференцированным опухолям – состоящим из практически не измененных клеток органа. Классификация онкологии щитовидной железы, разделяет заболевание на 4 вида:

  1. Папиллярная карцинома – на этот тип припадает порядка 80% от всех случаев онкологического поражения щитовидки. Она медленно растет и поражает только 1 долю органа. Обладает самыми высокими показателями выживаемости.
  2. Фолликулярная карцинома – 10% от всех случаев, особенно часто ее диагностируют в регионах, где прослеживается дефицит йода. Не поражает лимфатические узлы, но часто затрагивает легкие и кости. Прогнозы не настолько благоприятны как в случае с папиллярным раком щитовидной железы, но при своевременном начале лечения, фолликулярная карцинома вполне излечима.
  3. Медуллярная карцинома – ее диагностируют в 6% случаев. Берет начало из железистых клеток, которые синтезируют гормон кальцитонин. Метастазирует во многие органы, что часто случается еще до момента диагностирования. Прогнозы неблагоприятны.
  4. Анапластическая карцинома – самая редкая форм рака щитовидки, частота регистрации которой составляет всего 2-4%. Это недифференцированный тип опухоли, клетки которой не определяются. Признаки рака щитовидной железы анапластического типа развиваются почти сразу, сама опухоль растет и метастазирует быстро, что препятствует эффективному лечению.

Выводы

Сдача крови на онкомаркеры щитовидной железы дает возможность предположить наличие у больного онкологического процесса. Перед сдачей крови, следует не игнорировать врачебные назначения, касающиеся подготовки и времени прихода в лабораторию.

Результаты анализа  должны трактоваться  лечащим врачом. На основании только исследования на онкомаркеры диагноз не выставляется. Данный анализ является вспомогательным и проводится в комплексе с инструментальной диагностикой.

Читайте далее: Какие показатели крови сигнализируют об онкологии?

Врач инфекционист высшей категории с большим опытом работы.
Специализируется на терапии инфекционных заболеваний различной этиологии, методах лабораторной диагностики биоматериала. Подробнее

Рак щитовидной железы: Диагноз | Cancer.Net

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ: Вы найдете список общих тестов, процедур и сканирований, которые врачи используют для поиска причины медицинской проблемы. Используйте меню для просмотра других страниц.

Врачи используют множество тестов для обнаружения или диагностики рака. Они также проводят тесты, чтобы узнать, распространился ли рак на другую часть тела, откуда он начался. Если это происходит, это называется метастазированием. Например, визуальные тесты могут показать, распространился ли рак.Визуализирующие тесты показывают изображения внутренних частей тела. Врачи также могут провести тесты, чтобы узнать, какое лечение лучше всего.

Для большинства видов рака биопсия - это единственный надежный способ для врача узнать, есть ли рак в той или иной области тела. При биопсии врач берет небольшой образец ткани для исследования в лаборатории. Если биопсия невозможна, врач может предложить другие тесты, которые помогут поставить диагноз.

Ваш врач может учитывать следующие факторы при выборе диагностического теста:

  • Тип подозреваемого рака

  • Ваши признаки и симптомы

  • Ваш возраст и общее состояние здоровья

  • Результаты ранее проведенных медицинских обследований

В этом разделе описаны варианты диагностики рака щитовидной железы.Не все тесты, перечисленные ниже, будут использоваться для каждого человека.

  • Медицинский осмотр . Врач ощупает шею, щитовидную железу, горло и лимфатические узлы (крошечные бобовидные органы, которые помогают бороться с инфекцией) на шее на предмет необычных новообразований или опухолей. Если рекомендуется хирургическое вмешательство, можно одновременно исследовать гортань с помощью ларингоскопа, который представляет собой тонкую гибкую трубку с источником света.

  • Анализы крови . Существует несколько типов анализов крови, которые можно проводить во время диагностики и для наблюдения за пациентом во время и после лечения.Сюда входят тесты, называемые тестами на онкомаркеры. Онкомаркеры - это вещества, уровень которых выше нормы в крови, моче или тканях некоторых больных раком.

    • Уровни гормонов щитовидной железы . Как объяснялось во введении, гормоны щитовидной железы регулируют метаболизм человека. С помощью этого теста врач определит текущий уровень в организме гормонов щитовидной железы трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

    • Тиреотропный гормон (ТТГ) .Этот анализ крови измеряет уровень ТТГ, гормона, вырабатываемого гипофизом около мозга. Если организм нуждается в гормоне щитовидной железы, гипофиз выделяет ТТГ для стимуляции выработки.

    • Tg и TgAb . Тиреоглобулин (ТГ) - это белок, вырабатываемый щитовидной железой естественным путем, а также при дифференцированном раке щитовидной железы. После лечения уровень тиреоглобулина в крови должен быть очень низким, поскольку цель лечения - удалить все клетки щитовидной железы.Если после операции и / или радиоактивного йода повышается Tg, это может быть признаком нового рака. Тест на онкомаркеры может быть проведен для измерения уровня ТГ в организме до, во время и / или после лечения. Существует также тест на антитела к тиреоглобулину (TgAb), которые представляют собой белки, вырабатываемые организмом для атаки на тиреоглобулин, встречающиеся у некоторых пациентов. Если TgAb обнаружен, известно, что он влияет на результаты теста уровня Tg.

    • Медуллярные типовые тесты .Если возможен MTC, врач назначит анализы на онкомаркеры для проверки высокого уровня кальцитонина и карциноэмбрионального антигена (CEA). Врач также должен порекомендовать сдать анализ крови на наличие протоонкогенов RET (см. Факторы риска), особенно если в семейном анамнезе имеется MTC.

  • Ультразвук . Ультразвук использует звуковые волны для создания изображения внутренних органов. Ультразвуковую палочку или зонд проводят по коже в области шеи.Высокочастотные звуковые волны создают паттерн эхо, который показывает врачу размер щитовидной железы и конкретную информацию о любых узелках, в том числе о том, является ли узел твердым или заполненным жидкостью мешком, называемым кистой.

  • Биопсия. Биопсия - это удаление небольшого количества ткани для исследования под микроскопом. Другие тесты могут предполагать наличие рака, но только биопсия может поставить точный диагноз. Способ определить, является ли узелок злокачественным или доброкачественным, - это биопсия.Во время этой процедуры врач удаляет клетки из узелка, которые затем исследуются цитопатологом. Цитопатолог - это врач, который специализируется на анализе клеток и тканей для диагностики заболеваний. Этот тест часто делают с помощью ультразвука.

    Биопсия узлов щитовидной железы выполняется одним из двух способов:

    • Аспирация тонкой иглой . Эта процедура обычно проводится в кабинете врача или поликлинике. Это важный диагностический шаг, чтобы выяснить, является ли узелок щитовидной железы доброкачественным или злокачественным.Перед биопсией в кожу можно ввести местный анестетик для обезболивания. Врач вводит тонкую иглу в узелок и удаляет клетки и немного жидкости. Процедуру можно повторить 2 или 3 раза, чтобы получить образцы из разных участков узелка. Отчет о результатах этого теста составляет цитопатолог. Патолог - это врач, который специализируется на интерпретации лабораторных тестов и оценке клеток, тканей и органов для диагностики заболеваний. Тест может быть положительным, что означает наличие раковых клеток, или отрицательным, что означает отсутствие раковых клеток.Тест также может быть неопределенным, то есть неясно, есть ли рак.

    • Хирургическая биопсия . Если пункционная биопсия неясна, врач может предложить биопсию, при которой узел и, возможно, пораженная доля щитовидной железы будут удалены хирургическим путем. Удаление только узелка обычно не рекомендуется из-за возможности неполного удаления потенциального злокачественного новообразования без адекватных границ, которые представляют собой область ткани вокруг узелка.Эта процедура обычно проводится под общим наркозом. Также может потребоваться пребывание в больнице.

  • Молекулярное исследование образца клубеньков . Ваш врач может порекомендовать провести лабораторные тесты на образце опухоли, чтобы выявить конкретные гены, белки и другие факторы, уникальные для опухоли. Генетический анализ узла щитовидной железы может позволить вам понять риск того, что узелок щитовидной железы является злокачественным. Другой генетический, белковый и молекулярный анализ рака щитовидной железы может помочь определить варианты лечения, включая виды лечения, называемые таргетной терапией.

  • Радионуклидное сканирование . Этот тест также можно назвать сканированием всего тела. Это сканирование будет выполнено с использованием очень небольшого безвредного количества радиоактивного йода I-131 или I-123, называемого индикатором. Чаще всего он используется, чтобы узнать больше об узле щитовидной железы. В этом тесте пациент проглатывает индикатор, который поглощается клетками щитовидной железы. Это заставляет клетки щитовидной железы появляться на сканированном изображении, позволяя врачу видеть различия между этими клетками и другими структурами тела.

  • Рентген . Рентген - это способ получить изображение структур внутри тела с использованием небольшого количества излучения. Например, рентген грудной клетки может помочь врачам определить, распространился ли рак на легкие.

  • Компьютерная томография (КТ или CAT) . Компьютерная томография создает трехмерное изображение внутренней части тела с использованием рентгеновских лучей, сделанных под разными углами. Компьютер объединяет эти изображения в подробное поперечное сечение, на котором видны любые аномалии или опухоли.Для измерения размера опухоли можно использовать компьютерную томографию. Иногда перед сканированием наносят специальный краситель, называемый контрастным веществом, чтобы улучшить детализацию изображения. Этот краситель можно вводить пациенту в вену или давать в виде таблетки для проглатывания.

    КТ

    часто используется у людей с раком щитовидной железы для исследования участков шеи, которые нельзя увидеть с помощью ультразвука (см. Выше). Кроме того, может потребоваться компьютерная томография грудной клетки, чтобы узнать, распространился ли рак щитовидной железы на эту область тела.КТ брюшной полости может использоваться, чтобы увидеть, распространился ли рак щитовидной железы на печень или другие участки. Пациенты с наследственной формой (см. Факторы риска) медуллярного рака щитовидной железы могут иметь риск развития других типов эндокринных опухолей в брюшной полости; этим пациентам также может быть проведена компьютерная томография брюшной полости.

  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или ПЭТ-КТ . ПЭТ-сканирование обычно сочетается с компьютерной томографией (см. Выше), называемой ПЭТ-КТ-сканированием. Но вы можете услышать, что ваш врач называет эту процедуру просто сканированием ПЭТ.ПЭТ-сканирование - это способ создания изображений органов и тканей внутри тела. В организм пациента вводится небольшое количество радиоактивного сахарного вещества. Это сахарное вещество поглощается клетками, которые потребляют больше всего энергии. Поскольку рак имеет тенденцию активно использовать энергию, он поглощает больше радиоактивного вещества. Затем сканер обнаруживает это вещество и создает изображения внутренней части тела .

После того, как диагностические тесты будут выполнены, ваш врач изучит вместе с вами все результаты.Если диагноз - рак щитовидной железы, эти результаты также помогают врачу описать рак. Это называется постановкой.

Следующий раздел в этом руководстве - этапы . Он объясняет систему, которую используют врачи для описания степени рака щитовидной железы. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

,

Рак щитовидной железы | Лабораторные тесты онлайн

Перейти к основному содержанию

Глобальные сайты

Основные ссылки пользователей

.

границ | Иммуногистохимический анализ экспрессии маркеров раковых стволовых клеток при папиллярном раке щитовидной железы

Введение

Рак щитовидной железы - самый распространенный вид эндокринного рака, от которого в 2015 году во всем мире страдали 3,2 миллиона человек (1). Среди видов рака щитовидной железы папиллярный рак щитовидной железы (PTC) составляет 80–85% случаев. В целом прогноз PTC благоприятен из-за его низкой биологической агрессивности (2–4). Однако в случаях рецидива заболевания или метастазирования из-за плохого ответа или устойчивости к стандартному лечению тиреоидэктомии и терапии радиоактивным йодом-131 может наступить смерть пациента, и следует искать альтернативные варианты лечения.Поэтому были предприняты многочисленные попытки выявить маркеры агрессивного поведения при раке. Хотя причина агрессивности у некоторых пациентов с PTC неясна, несколько линий доказательств предполагают связь с редкой субпопуляцией опухолевых клеток со стволовыми клетками, также известными как раковые стволовые клетки (CSC) (5, 6). РСК играют важную роль в развитии, росте, рецидиве и метастазировании рака из-за их способности к самообновлению и дифференцировке в различные клеточные линии.Эти характеристики могут привести к образованию масс гетерогенных опухолевых клеток и приобретению устойчивости к химиотерапии и лучевой терапии (7–10).

Роль CSC в злокачественных новообразованиях была впервые продемонстрирована на модели лейкемии. В то время как туморогенез не провоцируется у мышей с иммунодефицитом, не страдающих ожирением, диабетом / тяжелым комбинированным иммунодефицитом при трансплантации большинства опухолевых клеток, трансплантация некоторых опухолевых клеток индуцирует онкогенез (11). Последующие исследования дополнительно оценили роль CSC в различных солидных и гематологических злокачественных новообразованиях.Например, было обнаружено, что РСК связаны с резистентностью к терапии и плохим прогнозом у пациентов с раком пищевода и молочной железы (12-15). В соответствии с этими данными, экспрессия маркеров CSC коррелирует с плохим прогнозом при колоректальной карциноме, предполагая, что экспрессия маркеров CSC связана с прогнозом пациента при различных раковых заболеваниях (16, 17).

Несколько суррогатных маркеров CSC были описаны ранее. Например, CD24, CD44 и ALDHA1 были предложены как маркеры CSC при раке груди (13), а CD166 вовлечен в рак толстой кишки (17).В клеточной линии рака щитовидной железы CD15, CD44, CD166 и ALDHA1 являются маркерами стволовости эпителиальных клеток щитовидной железы (18). Более того, Xu et al. показали, что иммунореактивность SSEA-1 (CD15) связана с агрессивным подтипом карциномы щитовидной железы (19). Однако взаимосвязь между экспрессией маркеров CSC и прогнозом пациента при PTC остается неясной. Поэтому целью этого исследования было изучить экспрессию маркеров CSC в PTC и оценить ее клиническую значимость.

Материалы и методы

Выбор маркера раковых стволовых клеток

Для выбора маркеров-кандидатов для CSC был проведен анализ in silico и обзор литературы, и были выбраны наиболее изученные маркеры-кандидаты (20, 21).Экспрессия CD44 была выше в тканях рака щитовидной железы, чем в нормальных тканях щитовидной железы, согласно базе данных, доступной в Интернете (http://medical-genome.kribb.re.kr/GENT), по экспрессии генов в нормальных и опухолевых тканях (GENT). Доступная в Интернете база данных cBioPortal (http://www.cbioportal.org) использовалась для оценки аномалий маркеров CSC в тканях рака щитовидной железы (дополнительный рисунок S1). В результате CD15, CD24, CD44, CD166 и ALDh2A1 были выбраны в качестве маркеров CSC в этом исследовании.

Выбор пациентов

Всего было набрано 386 пациентов с патологическим диагнозом PTC в больнице Северанс, перенесших хирургическое удаление рака и которым были доступны парафиновые блоки.Пациенты были разделены на две группы: низкого риска ( n = 42) и среднего риска ( n = 344) в соответствии с Системой стратификации риска Американской тироидной ассоциации 2009 г. (22). Все случаи были ретроспективно рассмотрены патологом щитовидной железы (JSK), а гистологическая оценка была выполнена после окрашивания гематоксилином и эозином. Клинико-патологические данные были получены из медицинских карт и включали возраст на момент постановки диагноза, пол, рецидив заболевания / метастазирование и смертность от всех причин.T, N и стадия рака (23), край (расширяющийся или инфильтративный), степень (ограниченная паренхимой щитовидной железы или с экстратироидным распространением) и наличие мутаций BRAF V600E также были отмечены после просмотра слайдов и хирургической патологии. отчеты. Это исследование было одобрено Экспертным советом больницы Северанс и проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. От требования о получении информированного согласия отказались от институционального наблюдательного совета больницы Северанс, поскольку это было ретроспективное исследование.

Тканевый микрочип

Репрезентативные области были выбраны на предметных стеклах, окрашенных гематоксилином и эозином, и соответствующее пятно было отмечено на поверхности подходящего парафинового блока. Тканевые микрочипы (ТМА) были построены из репрезентативных тканевых столбцов для 386 случаев PTC. Трехмиллиметровые ядра ткани были извлечены из выбранных областей с помощью ручного тканевого устройства и помещены в реципиентный блок размером 6 × 5. Из каждого образца извлекали два тканевых ядра, чтобы свести к минимуму систематическую ошибку экстракции.Каждому тканевому ядру был присвоен уникальный номер местоположения TMA, который был связан с базой данных, содержащей другие клинико-патологические данные.

Иммуногистохимия

Антитела, используемые для иммуногистохимии, перечислены в дополнительной таблице S1. Все иммуногистохимические анализы проводили с фиксированными формалином и залитыми парафином срезами тканей с использованием устройства для автоматического иммуногистохимического окрашивания (Benchmark XT; Ventana Medical System, Tucson, AZ, USA). Вкратце, фиксированные формальдегидом и залитые парафином срезы ткани толщиной 5 мкм переносили на липкие предметные стекла и сушили при 62 ° C в течение 30 мин.Извлечение стандартного теплового эпитопа проводили в течение 30 мин в этилендиаминтетрауксусной кислоте, pH 8,0, в автоокрашивателе. Затем образцы инкубировали с первичными антителами. После этого срезы инкубировали с биотинилированными антимышиными иммуноглобулинами, стрептавидином, меченным пероксидазой (LSAB Kit, DakoCytomation, Agilent, Санта-Клара, Калифорния, США), и 3,3'-диаминобензидином. Образцы отрицательного контроля обрабатывали без первичного антитела. Ткани положительного контроля использовали в соответствии с рекомендациями производителя.Слайды контрастировали гематоксилином Харриса. Оптимальное время инкубации и концентрации первичных антител определяли путем серийных разведений с использованием фиксированного и встроенного тканевого блока точно так же, как это было сделано для образцов.

Интерпретация иммуногистохимического окрашивания

Иммуногистохимические маркеры оценивали с помощью световой микроскопии. Окрашенные слайды оценивали полуколичественно, как описано ранее (24). Окрашивание оценивали путем расчета доли окрашенных клеток и интенсивности иммуноокрашивания.Интенсивность иммуноокрашивания определялась следующим образом: 0 - отрицательно; 1 - слабый; 2 - умеренный; и 3, сильный. Оценки доли окрашенных клеток и интенсивности иммуноокрашивания умножали, и окрашивание определяли как положительное, когда окончательная оценка была> 10. BRAF V600E статус мутации оценивали с помощью иммуногистохимического окрашивания и считали положительным, когда> 20% опухолевых клеток были положительными (25).

Статистический анализ

Все данные представлены в виде частот и процентов.Данные сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Связь между долей клеток, окрашенных маркером CSC, и статусом мутации BRAF V600E анализировали с использованием метода Спирмена rho. Для оценки прогностических факторов выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) использовались одномерный и многомерный анализ пропорциональных рисков Кокса. Для всех статистических анализов двустороннее значение p <0,05 считалось статистически значимым.Анализ данных проводился с использованием IBM SPSS Statistics для Windows, версия 21.0 (выпущена в 2012 г .; IBM Corp., Армонк, штат Нью-Йорк, США).

Результаты

Исходные характеристики пациентов

Клинико-патологические особенности пациентов, включенных в это исследование, представлены в таблице 1. Среди пациентов 305 (79,0%) составляли женщины, средний возраст составил 47,0 лет (диапазон: 20–82 года). Стадии N и рака были выше у пациентов из группы среднего риска, чем у пациентов из группы низкого риска.Более того, инфильтративные края, экстратироидное расширение и мутация BRAF V600E чаще наблюдались в группе PTC с промежуточным риском, чем в группе низкого риска. Не было обнаружено значительных различий в отношении возраста, пола, стадии Т, рецидива / метастазирования и смертности между двумя группами.

Таблица 1 . Клинико-патологические особенности пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы в соответствии с Системой стратификации риска Американской тироидной ассоциации 2009 г.

Экспрессия маркеров CSC в группах низкого и среднего риска

Среди маркеров CSC наиболее часто встречалась положительная реакция на CD44, за которой следовали положительные значения на CD166 и CD15. Экспрессия CD15 была значительно выше в группе среднего риска, чем в группе низкого риска (29,4 против 11,9%, p = 0,017; Таблица 2). Положительность CD24 была обнаружена только в 2 (0,5%) случаях, и не было статистической разницы в экспрессии CD24 между двумя группами.Тепловая карта экспрессии маркеров CSC и репрезентативные изображения иммуногистохимического окрашивания маркеров CSC в PTC с низким и промежуточным риском показаны на рисунках 1, 2.

Таблица 2 . Экспрессия маркеров раковых стволовых клеток в соответствии с Системой стратификации риска Американской тироидной ассоциации 2009 года.

Рисунок 1 . Тепловая карта маркеров раковых стволовых клеток, экспрессируемых при папиллярной карциноме щитовидной железы с низким риском ATA и промежуточным риском ATA.

Рисунок 2 . Экспрессия маркеров раковых стволовых клеток при папиллярной карциноме щитовидной железы с низким риском ATA и промежуточным риском ATA. Экспрессия CD15 была выше в РТС со средним риском ATA × 100.

Корреляция между экспрессией маркера CSC и клинико-патологическими факторами в PTC

Мы исследовали корреляцию между экспрессией маркеров CSC и клинико-патологическими факторами в PTC. Положительность CD15 была связана с пожилым возрастом (≥45 лет; p = 0.036), инфильтративные границы ( p = 0,002), мутация BRAF V600E ( p <0,001) и рецидив / метастаз ( p = 0,014; Рисунок 3). Аналогичным образом, CD44-положительность была связана с более высокой стадией N ( p = 0,022), инфильтративными краями ( p <0,001), экстратироидным поражением ( p = 0,038) и рецидивом / метастазами ( p = 0,019). , Положительность CD166 была связана с мутацией BRAF V600E и рецидивом / метастазированием ( p = 0.040 и p <0,001 соответственно), а положительность ALDh2A1 была связана с рецидивом / метастазированием ( p <0,001; рис. 4).

Рисунок 3 . Экспрессия маркера раковых стволовых клеток CD15 и его связь с клинико-патологическими факторами.

Рисунок 4 . Экспрессия маркеров раковых стволовых клеток CD44, CD166, ALDh2A1 и клинико-патологических факторов. LN, лимфатический узел.

Корреляции между маркерами CSC и BRAF V600E Состояние мутации

Статус мутации BRAF V600E был оценен иммуногистохимически в 320 случаях ПТК.Всего в 225 случаях (70,3%) наблюдалась мутация BRAF V600E. Доли CD15- и CD24-окрашенных клеток коррелировали со статусом мутации BRAF V600E ( r = 0,393, p <0,001 и r = 0,124, p = 0,026; Таблица 3). Связь между окрашенными CD15 клетками и статусом мутации BRAF V600E также наблюдалась в случаях PTC с метастазами в лимфатические узлы ( r = 0,367, p <0.001). Однако не было обнаружено значимых корреляций между частотами остальных маркеров CSC и статусом мутации BRAF V600E.

Таблица 3 . Корреляция между экспрессией маркера раковых стволовых клеток и статусом мутации BRAF V600E.

Экспрессия маркера CSC связана с рецидивом заболевания или метастазом в PTC

Мы исследовали влияние клинических параметров и экспрессии маркеров CSC на клинические исходы пациентов с PTC, используя анализ пропорциональных рисков Кокса.Средний период наблюдения составил 79,1 месяца, при этом 59 пациентов (15,3%) страдали рецидивом или метастазами, а 19 пациентов (4,9%) умерли в течение периода наблюдения. Согласно однофакторному анализу, более высокие стадии N и рака, экстратироидное поражение и положительность CD15, CD44, CD166 и ALDh2A1 были связаны с более короткой ВБП. Многофакторный анализ показал, что более высокая стадия N [отношение шансов (OR): 2,953, 95% доверительный интервал (CI): 1,286–6,783, p = 0,011], более высокая стадия рака (OR: 1.898, 95% ДИ: 1,050–3,430, p = 0,034), положительность CD15 (OR: 1,929, 95% ДИ: 1,132–3,288, p = 0,016), положительность CD44 (OR: 2,960, 95% ДИ: 1,137–7,704, p = 0,026), положительность CD166 (OR: 7,485, 95% ДИ: 4,333–12,930, p <0,001) и положительность ALDh2A1 (OR: 3,736, 95% ДИ: 1,467–9,515, p = 0,006) были независимо связаны с более короткой PFS. Однако только более высокая стадия рака (OR: 6,839, 95% CI: 2,462–19,000, p <0.010) была связана с более короткой ОС согласно одномерному и многомерному анализу (таблица 4).

Таблица 4 . Анализ пропорциональных рисков Кокса выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при папиллярной карциноме щитовидной железы.

Обсуждение

В этом исследовании мы оценили экспрессию маркеров CSC в PTC и их корреляцию с клинико-патологическими параметрами и прогнозом. Мы обнаружили, что в PTC с промежуточным риском экспрессия маркера CSC CD15 была значительно повышена.Кроме того, маркеры CSC CD15, CD44, CD166 и ALDh2A1 были связаны с агрессивным фенотипом и каждый независимо был связан с более короткой PFS. Результаты нашего исследования согласуются с результатами предыдущих исследований, демонстрирующих, что экспрессия маркеров CSC связана с агрессивными биологическими особенностями при различных формах рака (26–28). В совокупности наши результаты предполагают, что маркеры CSC являются потенциальными биологическими маркерами PTC.

В предыдущем исследовании положительность CD15 была связана с плохой выживаемостью при анапластическом раке щитовидной железы (19).Кроме того, Han et al. продемонстрировали, что CD24 и CD44 связаны с агрессивными клинико-патологическими особенностями PTC (29). Вместе эти данные предполагают, что экспрессия маркеров CSC может быть связана с прогнозом. В этом исследовании среди пяти проанализированных маркеров CSC мы обнаружили, что экспрессия CD15, CD44, CD166 и ALDh2A1 была независимо связана с более короткой PFS. Эти результаты являются первым доказательством того, что экспрессия маркеров CSC связана с прогнозом пациента в PTC.Однако в анализе пропорциональных рисков Кокса с OS пациента была связана только более высокая стадия рака, но не экспрессия маркера CSC. Это может быть объяснено природой PTC, которая протекает относительно медленно по сравнению с другими злокачественными новообразованиями (3, 4).

Несколько клеточных путей могут опосредовать связь между CSC и патогенезом PTC, а именно пути Notch, Hedgehog (Hh) и Wnt / β-catenin. Известно, что путь Notch способствует самообновлению CSC при различных раковых заболеваниях и участвует во взаимодействии между стромой опухоли и эндотелием микроокружения CSC (30, 31).Сообщается, что путь Hh связан с поддержанием РСК (32), а активация этого пути при раке связана с развитием устойчивости к химиотерапии или лучевой терапии (33). Путь Wnt / β-catenin также предположительно играет важную роль в поддержании CSC (34). Интересно, что предыдущее исследование продемонстрировало, что в PTC активация молекул, связанных с путем β-катенина в изолированных CSCs, способствует миграции рака и метастазированию (34). Кроме того, мутации с потерей функции в аденоматозном полипозе coli связаны с активацией CSC через активацию β-катенина и усиление мутации KRAS при онкогенезе колоректального рака (35).Поскольку мутация RAS также была идентифицирована в PTC, а также в мутации BRAF, эти данные в совокупности предполагают связь между CSC и PTC (36).

При корреляционном анализе экспрессия маркеров CSC CD15 и CD24 достоверно коррелировала со статусом мутации BRAF V600E. В PTC мутация BRAF V600E, как сообщается, связана с экстратироидным расширением, мультифокальностью, поздней стадией рака, метастазами в лимфатические узлы и рецидивом (37).Возможное объяснение ассоциации между статусом мутации BRAF V600E и экспрессией маркеров CSC может включать c-MYC и HIF-1α, которые являются нижележащими молекулами пути митоген-активируемой протеинкиназы. В клетках рака яичников человека HIF-1α способствует CSC-подобным свойствам, повышая экспрессию SIRT1 (38). Кроме того, сверхэкспрессия c-MYC приводит к значительному увеличению РСК в клеточных линиях рака молочной железы (39). Интересно, что Han et al. (29) недавно показали, что мутация BRAF V600E связана с экспрессией CD44 в PTC с метастазами в лимфатические узлы.Однако в нашем исследовании значимой взаимосвязи между экспрессией CD44 и статусом мутации BRAF V600E не наблюдалось. Это различие между исследованиями, вероятно, может быть связано с различием в антителах, используемых для иммуногистохимии, и различиями в клинических характеристиках пациентов; необходимы дальнейшие исследования для оценки связи между мутацией BRAF V600E и экспрессией маркеров CSC.

Наше исследование имеет несколько важных клинических значений.Во-первых, наши результаты показывают, что маркеры CSC могут иметь прогностическое значение при PTC. Поражение лимфатических узлов, инфильтративные границы и лимфоваскулярная инвазия являются патологическими факторами, традиционно связанными с рецидивом заболевания или метастазированием при ПТК (40). Однако другие биологические маркеры, отражающие рецидив заболевания или метастазирование, в значительной степени неясны. Хотя большинство PTC являются вялотекущими по своей природе, прогноз для PTC с рецидивом или метастазированием может быть неблагоприятным (41, 42). Соответственно, необходимо выявить маркеры для выявления пациентов с высоким риском рецидива заболевания или метастазирования.В настоящее время Система стратификации риска Американской ассоциации тиреоидов 2009 года является наиболее широко принятой рекомендацией относительно начального лечения рака щитовидной железы, которая включает скрининг рака, определение стадии, оценку риска и лечение (22). Следует отметить, что в настоящем исследовании экспрессия CD15 была значительно выше в группе среднего риска ATA, чем в группе низкого риска. Более того, каждая положительная CD15, CD44, CD166 и ALDh2A1 была независимо связана с более коротким PFS, независимо от более высокого N и стадии рака, а также других клинико-патологических факторов.Эти данные свидетельствуют о том, что маркеры CSC являются дополнительными биологическими маркерами для оценки прогноза пациента при PTC. Во-вторых, CSC могут быть потенциальными терапевтическими мишенями для лечения PTC. Роль CSCs в онкогенезе PTC остается неопределенной. Однако из-за их важных функций в инициации опухоли и развитии устойчивости к лечению нацеливание на ОСК может быть полезным для предотвращения рецидива рака или метастазирования (43, 44). В настоящее время терапия первой линии для PTC в основном состоит из тиреоидэктомии и терапии радиоактивным йодом-131, нацеленной на зрелые опухолевые клетки; однако в случаях, не поддающихся лечению йодом, с рецидивом заболевания или метастазами, рекомендуется химиотерапия с использованием ингибиторов тирозинкиназы (45).Тем не менее, учитывая агрессивный характер и сложность контроля PTC с рецидивом или метастазированием (41), существует потребность в дополнительных терапевтических вариантах. Нацеливание на CSCs в PTC является многообещающей стратегией предотвращения роста, инвазии и метастазирования опухоли; однако это должно быть подтверждено клиническими испытаниями.

Есть несколько ограничений этого исследования. Во-первых, мы использовали иммуногистохимию для оценки экспрессии маркеров CSC; поэтому количественная оценка результатов затруднительна, и существует вероятность предвзятости между наблюдателями.Во-вторых, поскольку для гистологического исследования использовался ТМА, а не целые срезы, на образцы могло повлиять смещение экстракции во время построения ТМА. В-третьих, мы не смогли оценить молекулярные изменения или механизмы, лежащие в основе экспрессии маркеров CSC в тканях рака щитовидной железы, поскольку мы сосредоточились на экспрессии на уровне белка. В-четвертых, исследование было ретроспективным, и возможна ошибка отбора. Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты для выяснения экспрессии маркеров CSC на уровне генов и их вклада в патогенез заболевания.

В заключение, мы обнаружили, что экспрессия маркера CSC CD15 была выше в группе среднего риска ATA, чем в группе низкого риска, и что экспрессия маркеров CSC связана с более агрессивными характеристиками опухоли и плохим прогнозом, что дает обоснование для оценки маркеров CSC в PTC.

Заявление об этике

Это исследование было одобрено Экспертным советом больницы Северанс и проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.От требования о получении информированного согласия отказались от институционального наблюдательного совета больницы Северанс, поскольку это исследование было проведено ретроспективно.

Авторские взносы

JK и HK проанализировали данные, задумали и спланировали эксперименты. HK проводил эксперименты. JK предоставил реагенты, материалы и инструменты для анализа. HK написал газету. Каждый автор позаботился о целостности этой работы, и окончательная рукопись была просмотрена и одобрена всеми авторами перед отправкой.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантом Национальной программы исследований и разработок по борьбе с раком, Министерства здравоохранения и социального обеспечения Республики Корея (1420080). Это исследование было поддержано Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд Кореи (NRF), финансируемым Министерством науки, ИКТ и планирования будущего (2015R1A1A1A05001209).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00523/full#supplementary-material

Список литературы

1. Соавторы исследования ГББ 2015 г. по заболеваемости и распространенности заболеваний и травм. Глобальная, региональная и национальная заболеваемость, распространенность и годы, прожитые с инвалидностью для 310 заболеваний и травм, 1990-2015 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г. Ланцет. (2016) 388: 1545–602. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31678-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Альборес-Сааведра Дж., Хенсон Д.Е., Глейзер Э., Шварц А.М. Изменение паттернов заболеваемости и выживаемости рака щитовидной железы с фолликулярным фенотипом - папиллярным, фолликулярным и анапластическим: морфологическое и эпидемиологическое исследование. Endocr Pathol. (2007) 18: 1–7. DOI: 10.1007 / s12022-007-0002-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.О'Нил CJ, Oucharek J, Learoyd D, Sidhu SB. Стандартные и новые методы лечения метастатического дифференцированного рака щитовидной железы. Онколог. (2010) 15: 146–56. DOI: 10.1634 / теонколог.2009-0190

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Кэмпбелл Л.Л., Поляк К. Гетерогенность опухоли груди: раковые стволовые клетки или клональная эволюция? Cell Cycle. (2007) 6: 2332–8. DOI: 10.4161 / cc.6.19.4914

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Лапидот Т., Сирард С., Формор Дж., Мердок Б., Хоанг Т., Касерес-Кортес Дж. И др. Клетка, инициирующая острый миелоидный лейкоз человека после трансплантации мышам SCID. Природа. (1994) 367: 645–8. DOI: 10.1038 / 367645a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Кабук Д., Йетимоглу Э, Симсек Т., Гакар Г., Субаси С., Кантюрк З. и др. Распределение CD44 + / CD24 - раковых стволовых клеток при раке груди и его связь с прогностическими факторами. J Buon. (2016) 21: 1121–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

13. Парк С.Ю., Ли Х.Э., Ли Х., Шипицин М., Гельман Р., Поляк К. Гетерогенность маркеров, связанных со стволовыми клетками, в соответствии с подтипом опухоли и гистологической стадией рака груди. Clin Cancer Res. (2010) 16: 876–87. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Ислам Ф., Гопалан В., Вахаб Р., Смит Р.А., Лам АК. Раковые стволовые клетки при плоскоклеточной карциноме пищевода: идентификация, прогноз и перспективы лечения. Crit Rev Oncol Hematol. (2015) 96: 9–19. DOI: 10.1016 / j.critrevonc.2015.04.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Мохамед С.Ю., Каф Р.М., Ахмед М.М., Элван А., Ашур Х.Р., Ибрагим А. Прогностическое значение маркеров раковых стволовых клеток (Notch2, ALDh2 и CD44) при первичной колоректальной карциноме. J Рак желудочно-кишечного тракта. (2018). DOI: 10.1007 / s12029-018-0156-6. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Сим С.Х., Кан М.Х., Ким Й.Дж., Ли К.В., Ким Д.В., Кан С.Б. и др. P21 и CD166 как прогностические маркеры плохого ответа и исхода химиолучевой терапии на основе фторурацила для пациентов с раком прямой кишки. BMC Рак. (2014) 14: 241. DOI: 10.1186 / 1471-2407-14-241

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Шимамура М., Нагаяма Ю., Мацусе М., Ямасита С., Мицутаке Н. Анализ множества маркеров раковых стволовых клеток в клеточных линиях карциномы щитовидной железы человека. Endocr J. (2014) 61: 481–90. DOI: 10.1507 / endocrj.EJ13-0526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Сюй Дж., Хардин Х, Чжан Р., Сандлинг К., Бюлер Д., Ллойд Р.В. Специфическая стадия экспрессии эмбрионального антигена-1 (SSEA-1) в тканях щитовидной железы. Endocr Pathol. (2016) 27: 271–5. DOI: 10.1007 / s12022-016-9448-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Чжэн Х, Цуй Д., Сюй С., Брабант Дж., Дерваль М.Доксорубицин не может уничтожить раковые стволовые клетки, полученные из клеток анапластической карциномы щитовидной железы: характеристика устойчивых клеток. Int J Oncol. (2010) 37: 307–15. DOI: 10.3892 / ijo_00000679

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Chiacchio S, Lorenzoni A, Boni G, Rubello D, Elisei R, Mariani G. Анапластический рак щитовидной железы: распространенность, диагностика и лечение. Минерва Эндокринол. (2008) 33: 341–57.

PubMed Аннотация | Google Scholar

22.Хауген Б.Р., Александр Е.К., Библия К.С., Доэрти Г.М., Мандель С.Дж., Никифоров Ю.Е. и др. Рекомендации Американской ассоциации по лечению щитовидной железы для взрослых пациентов с узлами щитовидной железы и дифференцированным раком щитовидной железы, 2015 г .: рабочая группа по руководящим принципам американской ассоциации щитовидной железы по узелкам щитовидной железы и дифференцированному раку щитовидной железы. Щитовидная железа. (2016) 26: 1–133. DOI: 10.1089 / th.2015.0020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Генри Л. Р., Ли ХО, Ли Дж. С., Кляйн-Сзанто А., Уоттс П., Росс Е. А. и др.Клинические последствия белка активации фибробластов у пациентов с раком толстой кишки. Clin Cancer Res. (2007) 13: 1736–41. DOI: 10.1158 / 1078-0432.ccr-06-1746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Баллок М., О'Нил С., Чоу А., Кларксон А., Доддс Т., Тун С. и др. Использование МАБ для обнаружения BRAF (V600E) при папиллярной карциноме щитовидной железы. Endocr Relat Cancer. (2012) 19: 779–84. DOI: 10.1530 / ERC-12-0239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Jung CW, Han KH, Seol H, Park S, Koh JS, Lee SS и др. Экспрессия маркеров раковых стволовых клеток и факторов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом при анапластической карциноме щитовидной железы. Int J Clin Exp Pathol. (2015) 8: 560–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Малагуарнера Р., Моркавалло А., Джулиано С., Бельфиоре А. Развитие и прогрессирование рака щитовидной железы: новая роль раковых стволовых клеток. Минерва Эндокринол. (2012) 37: 103–15.

PubMed Аннотация | Google Scholar

29.Хан С.А., Чан Дж.Х., Вон К.Ю., Лим SJ, Сон Джи. Прогностическое значение предполагаемых маркеров раковых стволовых клеток (CD24, CD44, CD133 и ALDh2) при папиллярной карциноме щитовидной железы человека. Pathol Res Pract. (2017) 213: 956–63. DOI: 10.1016 / j.prp.2017.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Паннути А., Форман К., Риццо П., Осипо С., Голде Т., Осборн Б. и др. Ориентация Notch на раковые стволовые клетки. Clin Cancer Res. (2010) 16: 3141–52. DOI: 10.1158 / 1078–0432.CCR-09-2823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Соса Иглесиас В., Джуранно Л., Дюбуа Л. Дж., Тейс Дж., Воойс М. Устойчивость к лекарствам при немелкоклеточном раке легкого: потенциал для нацеливания на NOTCH? Передний Онкол. (2018) 8: 267. DOI: 10.3389 / fonc.2018.00267

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Sims-Mourtada J, Izzo JG, Apisarnthanarax S, Wu TT, Malhotra U, Luthra R, et al. Ежик: признак повторного роста опухоли после химиолучевой терапии и цель для улучшения лучевой реакции. Clin Cancer Res. (2006) 12: 6565–72. DOI: 10.1158 / 1078–0432.CCR-06-0176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Тодаро М., Иовино Ф., Этерно В., Каммарери П., Гамбара Г., Эспина В. и др. Онкогенная и метастатическая активность стволовых клеток рака щитовидной железы человека. Cancer Res. (2010) 70: 8874–85. DOI: 10.1158 / 0008–5472.CAN-10-1994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Мун Б.С., Чжон В.Дж., Пак Дж., Ким Т.И., Мин До С., Чхве К.Роль онкогенного K-Ras в активации раковых стволовых клеток за счет аберрантной передачи сигналов Wnt / бета-катенин. J Natl Cancer Inst. (2014) 106: djt373. DOI: 10.1093 / jnci / djt373

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Феррари С.М., Фаллахи П., Руффилли И., Элия Дж., Рагуза Ф., Папаро С.Р. и др. Молекулярное тестирование в диагностике дифференцированных карцином щитовидной железы. Gland Surg. (2018) 7 (Приложение 1): S19 – s29. DOI: 10.21037 / GS.2017.11.07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Лю X, Ян К., Линь X, Чжао Л., Ан В., Ван С. и др. Связь между мутацией BRAF (V600E) и патологическими особенностями PTC. евро Арка Оториноларингол. (2014) 271: 3041–52. DOI: 10.1007 / s00405-013-2872-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Цинь Дж., Лю И, Лу И, Лю М., Ли М., Ли Дж. И др. Индуцируемый гипоксией фактор 1 альфа способствует свойствам, подобным раковым стволовым клеткам, в раковых клетках яичников человека за счет усиления экспрессии SIRT1. Sci Rep. (2017) 7: 10592. DOI: 10.1038 / s41598-017-09244-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Инь С, Черян В.Т., Сюй Л., Риши А.К., Редди КБ. Myc опосредует раковые стволовые клетки и изменения EMT в тройных отрицательных раковых клетках молочной железы. PLoS ONE. (2017) 12: e0183578. DOI: 10.1371 / journal.pone.0183578

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Бейтс М.Ф., Ламас М.Р., Рэндл Р.В., Лонг К.Л., Питт С.К., Шнайдер Д.Ф. и др.Так скоро вернулся? Действительно ли ранний рецидив папиллярного рака щитовидной железы - хроническое заболевание? Хирургия. (2018) 163: 118–23. DOI: 10.1016 / j.surg.2017.05.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Ито Й, Кудо Т., Кобаяси К., Мия А., Итихара К., Мияучи А. Факторы прогноза рецидива папиллярной карциномы щитовидной железы в лимфатических узлах, легких и костях: анализ 5768 пациентов со средним периодом наблюдения 10 лет. вверх. World J Surg. (2012) 36: 1274–8.DOI: 10.1007 / s00268-012-1423-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Voutilainen PE, Multanen MM, Leppaniemi AK, Haglund CH, Haapiainen RK, Franssila KO. Прогноз после рецидива лимфатических узлов при папиллярной карциноме щитовидной железы зависит от возраста. Щитовидная железа. (2001) 11: 953–7. DOI: 10.1089 / 105072501753211028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Хомбах-Клониш С., Натараджан С., Танасупават Т., Медапати М., Патхак А., Гавами С. и др.Механизмы терапевтической устойчивости раковых (стволовых) клеток с акцентом на раковые клетки щитовидной железы. Фронт эндокринол. (2014) 5:37. DOI: 10.3389 / fendo.2014.00037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Кэ СС, Лю Р.С., Ян А.Х., Лю С.С., Чи К.В., Ценг Л.М. и др. Клетки рака щитовидной железы, экспрессирующие CD133, недифференцированы, радиорезистентны и выживают при радиойодидной терапии. евро J Nucl Med Mol Imaging. (2013) 40: 61–71. DOI: 10.1007 / s00259-012-2242-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

,

Смотрите также