Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Мало гормонов щитовидной железы последствия


Недостаток гормонов щитовидной железы: симптомы у женщин

Щитовидная железа – один из важнейших функциональных органов человеческого организма. Она выполняет многочисленные жизненно необходимые процессы, потому ее заболевания чреваты серьезными проблемами и требуют самого тщательного контроля и лечения.

Основной патологией, связанной с щитовидкой, является недостаток гормонов щитовидной железы. При возникновении данной ситуации, возникают разнообразные по своей симптоматике заболевания. Поэтому терапия должна быть безотлагательной и пожизненной. При отсутствии лечения возможны неприятнейшие последствия – вплоть до комы и внезапной смерти. Рассмотрим основные гормоны щитовидной железы.

Тироксин Т4

Т4 имеет название тетрайодтиронин или тироксин. Он относится к числу эндокринных гормонов и синтезируется системами щитовидной железы. Его назначение – интенсификация диссимиляции, или, другими словами, ускорение процессов обмена веществ, по-медицински – катаболизма. Если Т4 в норме, то у здорового человека гарантированно нормализован сердечный пульс и без сбоев работают мышцы сердца, организм обладает крепкой нервной системой и имеет здоровый обмен веществ.

Щитовидная железа синтезирует трийодтиронин из аминокислот и йода. На первом этапе щитовидка из этих соединений собирает тиреоглобулин, а впоследствии, разделяя его на части, впрыскивает субстанцию в кровь, образуя гормон тироксин.

Уровень свободного и общего тироксина имеет индивидуальный показатель для беременных женщин – вынашивающие плод женщины особенно чувствительны к колебаниям гормонов щитовидной железы Норма тироксина, основного гормона щитовидной железы, колеблется согласно их полу и возрасту человека. Эти показатели сведены в таблицу 1.1:

Таблица 1.1.Показатели Т4 в норме

Возрастная группаТироксин общийТироксин свободный
нг/длпмоль/лнг/длпмоль/л
Мужчины0,7 – 1,719,0 – 22,059 - 1354,6 – 10,5
Женщины0,7 – 1,719,0 – 22,071 - 1425,5 - 11
Беременные0,6 – 1,457,6 – 18,675 - 2305,8 – 17,9
Дети 1-5 лет__90 - 1947 - 15
Дети 5-10 лет0,83 – 1,7310,7 – 22,283 - 1726,5 – 13,4
Дети 10-15 лет0,94 – 2,0912,1 – 26,983 - 1726,5 – 13,4

При отклонении концентрации тироксина от нормативных значений, эндокринологом назначается заместительная терапия, которая призвана нормализовать колебания уровня этого важнейшего гормона до здоровых показателей.

Трийодтиронин (Т3)

Содержание трийодтиронина в крови человека несколько меньше, чем тироксина, однако роль его в организме ничуть не менее значима. Спектр его важности:

  • участие в обменных процессах костей;
  • выработка тепла;
  • интенсификация потребления тканями тела кислорода;
  • ускорение производства витамина А.

Этот гормон производится так называемыми фолликулярными клетками, расположенными в щитовидной железе. Так же как и пониженные значения трийодтиронина свидетельствует о патологическом процессе в организме, так и завышенные показатели говорят об опасных заболеваниях (за исключением случаев, когда гормон повышается во время беременности у женщин):

  • ВИЧ;
  • гепатит;
  • порфирия.

Нормы показателей трийодтиронина для разных возрастов приведены в таблице 1.2:

Таблица 1.2.Показатели Т3 в норме

Возрастной диапазон в годахСодержание (нмоль/л)
15 – 201.23 – 3.23
20 – 501.08 – 3.14
Больше 500.62 – 2.79

Почему снижается функция щитовидки

Дефицит гормонов щитовидной железы обусловливают следующие причины:

  1. Удаление части щитовидной железы при проведении операции для нейтрализации узловых образований на ней.
  2. Использование радиоактивного йода при лечении аутоиммунного тиреоидита или узлового зоба.
  3. Гормональный дисбаланс. К нему приводит применение разнообразных химических веществ: наркотиков, антивирусных препаратов для противодействия гепатитам, гормональных препаратов и других лекарственных средств.
  4. Воздействие бактерий и вирусов, которые своей жизнедеятельностью воздействуют на щитовидку и нарушают ее нормальную функциональность.
  5. Опухоли головного мозга, травмы и нарушения работы сердца и сосудов организма также могут приводить к развитию патологий, с которыми связан недостаток гормонов щитовидной железы.
  6. Токсическое воздействие тиреоидных и медикаментозных препаратов.

Симптоматика

Основным признаком недомогания щитовидки является общая слабость – состояние, при котором усиливается сонливость, наблюдается вялотекущие кондиции, плохая память и признаки заторможенности. Окружающие больного люди могут наблюдать все эти проявления, но либо не придавать этому никакого значения, как и сам больной, либо списывать это на общую утомленность человека. И только в редких случаях наблюдается разумное поведение: человек идет к врачу и сдает требуемые анализы. Особенно заметны признаки нехватки гормонов у детей, они и являются одной из главных групп риска, подверженных дисфункции щитовидной железы.

Симптомы недостатка гормонов и некачественной работы щитовидки отличаются широким многообразием:

  • проблемы с концентрацией, тревожность, невнимательность, тремор рук;
  • постоянная, непрекращающаяся усталость;
  • хроническая не проходящая депрессия;
  • развитие образований на щитовидке – зобов;
  • раздражительность, слезливость, нервозность;
  • развитие отека кожи вокруг глаз, языка и голосовых связок, что приводит к неподконтрольным изменения голоса: неестественной хриплости или сиплости, измененному тембру и другим речевым нарушениям;
  • сердечная аритмия;
  • сухость в горле, сопровождающаяся неприятными болезненными ощущениями, проблемы с обонянием и воспаления носоглотки, к которым приводит отечность слизистой оболочки носоглотки;
  • запоры, проблемы с дефекацией;
  • при сохранении стандартного режима питания бесконтрольное повышение массы тела больного;
  • судороги и слабость в мышцах;
  • распространение угрей на лице;
  • тахикардия;
  • сухость кожи, пигментация;
  • сниженная потенция у мужчин;
  • нарушение процесса менструации;
  • повышенный уровень ТТГ даже при норме содержания тиреоидных гормонов сигнализирует о скрытом гипотиреозе;
  • появление новообразований непосредственно на железе (рак). Особенную осторожность и осмотрительность рекомендуется соблюдать людям с генетической предрасположенностью к развитию подобных патологий эндокринной системы.

Гормоны щитовидной железы играют жизненно важное значение в организмах как женщин, так и мужчин. Нехватка гормонов щитовидной железы приводит к лавинообразному процессу, в который оказываются вовлечены практически все функциональные единицы организма. Обобщенное название для патологий щитовидки и ее недостаточной производительности — гипотиреоз. Гипотиреоз достаточно трудно диагностировать, поскольку он включает в себя широкую вариативность симптомов, характерных и для многих других заболеваний. Потому гипотиреоз может быть легко спутан с ними. Для разных стадий болезни характерны именно свои симптомы, и они имеют тенденцию постепенно набирать свою мощь в процессе развития гипотиреоза.

Щитовидка также подвержена и многим другим, порой не менее тяжелым, болезням:

  • недоразвитость щитовидки или даже ее полное отсутствие, которое определяется неправильным внутриутробным развитием;
  • эндемический зоб – появляется из-за среды, в которой недостаточно йода для насыщения щитовидной железы;
  • спорадический зоб – он возникает в среде, перенасыщенной йодом; это довольно редко встречающаяся патология;
  • тиреотоксикоз (диффузный токсический зоб) — его появление связывают с гиперфункцией (чрезмерной работоспособностью) щитовидки;
  • гипотиреоз — пониженная функциональность щитовидной железы;
  • воспалительные заболевания – тиреоиды;
  • опухоли, повреждения щитовидки. Делятся на открытые и закрытые. Открытые характеризуются деформацией поверхностных кожных покровов, а закрытые – приводят к повреждению внутренних структур железы.

Как правильно сдать анализ на гормоны щитовидки

Чтобы получить корректные результаты анализа на гормоны, доктора рекомендуют придерживаться простых правил, которые приведут организм к правильным кондициям для сдачи анализа. Процедуры отображены в таблице 1.3.

Таблица 1.3. Список мероприятий, предваряющих сдачу анализа на гормоны

Время до сдачи анализаРекомендуемые действия
месяцПри разрешении эндокринолога – отменяется замещающая терапия тиреотропных гормонов. В случае если доктор настаивает на продолжении лечения, этот пункт можно игнорировать
3 дняПрепараты и пища, содержащие йод, полностью исключаются
1 деньЗапрещается курить и выпивать, а также отменяются любые физические упражнения
12 часовКрайний срок приема пищи
30 минутПсихологическая подготовка: полное успокоение и расслабленность

Кровь на гормоны щитовидки у женщин и мужчин берут утром, в промежутке с 8-00 до 10-00, натощак. До анализа можно пить лишь воду.

Лечение

Комплексное лечение гипотиреоза включает гормональную терапию – для этого используют препарат L-Тироксин. Дозу, исходя из результатов анализа пациента, подбирает лечащий врач-эндокринолог. Выбранная доза подлежит корректировке, поскольку прием гормональных препаратов нейтрализует недостаток гормонов щитовидной железы, поэтому рекомендуется периодически сдавать анализы, чтобы отследить динамику прогресса лечения.

Пожалуй, одной заместительной терапии будет недостаточно для полного восстановления организма. Необходимо устранять причину, приведшую к дисфункции щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса. За это ответственны бактериальные и воспалительные заболевания, которые необходимо идентифицировать и лечить. Для этих целей используются антибактериальные и противовоспалительные препараты.

Самая крайняя мера, — хирургическая операция, показана при образовании на щитовидке узлов и нарушениях дыхания.

Народное лечение

Народное лечение гипотиреоза подразумевает собой применение и приготовление настоек из трав и фруктов, которые распространены повсеместно. Вот примерный список пригодных, согласно мнению народных целителей, субстанций и связанных с ними рецептов:

  • смесь из огородного укропа, ядра грецких орехов, меда и растолченного чеснока для лечения гипотиреоза;
  • заваривание кипятком цветков репешка и травы дурнишника с выдержкой смеси на водяной бане;
  • плоды шиповника вместе с ягодами смородины и малины – используется как чай при заваривании кипятком и часовой настойке;
  • ягоды крушины, заваренные стаканом кипятка, — настаиваются и употребляются за час до трапезы;
  • высушенная крапива, заваренная кипятком и настоянная в течение часа. Употребляется перед едой;
  • листы плюща, смешанные с 80-ю граммами водки. Настаивают в течение недели, курс применения – две недели с перерывами 13-14 дней – и так по очереди;
  • использование сухофрукта – инжира. Заливают прохладной, предварительно вскипяченной водой, настаивают в течение всей ночи, а на следующий день употребляют (трижды в день).

Перед использованием указанных рецептов необходима консультация лечащего врача.

Механизм действия и физиологические эффекты гормонов щитовидной железы

Механизм действия и физиологические эффекты гормонов щитовидной железы

Рецепторы тироидных гормонов и механизм действия

Рецепторы гормонов щитовидной железы - это внутриклеточные ДНК-связывающие белки, которые функционируют как гормонально-зависимые факторы транскрипции, концептуально очень похожие на рецепторы стероидных гормонов.

Гормоны щитовидной железы проникают в клетки через белки-переносчики мембран.Идентифицирован ряд переносчиков плазматической мембраны, некоторые из которых требуют гидролиза АТФ; Относительная важность различных систем-носителей еще не ясна и может различаться для разных тканей. Попав внутрь ядра, гормон связывает свой рецептор, и комплекс гормон-рецептор взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК в промоторах ответных генов. Эффект связывания комплекса гормон-рецептор с ДНК заключается в модуляции экспрессии гена , либо путем стимуляции, либо ингибирования транскрипции определенных генов.

В целях иллюстрации рассмотрим один механизм, с помощью которого гормоны щитовидной железы увеличивают силу сокращения сердца. Сократимость сердца частично зависит от относительного соотношения различных типов белков миозина в сердечной мышце. Транскрипция некоторых генов миозина стимулируется гормонами щитовидной железы, а транскрипция других ингибируется. Чистый эффект заключается в изменении соотношения в сторону увеличения сократимости.

Дополнительные сведения о механизме действия и о том, как эти рецепторы взаимодействуют с другими факторами транскрипции, см. В разделе «Рецепторы тироидных гормонов».

Физиологические эффекты гормонов щитовидной железы

Вероятно, все клетки организма являются мишенями для гормонов щитовидной железы. Хотя гормоны щитовидной железы и не являются строго необходимыми для жизни, они оказывают сильное влияние на многие физиологические процессы «большого времени», такие как развитие, рост и метаболизм, а дефицит гормонов щитовидной железы несовместим с нормальным здоровьем. Кроме того, многие эффекты гормона щитовидной железы были выявлены путем изучения состояний дефицита и избытка, как это кратко обсуждается ниже.

Метаболизм : Гормоны щитовидной железы стимулируют различные метаболические процессы в большинстве тканей, что приводит к увеличению основной скорости метаболизма. Одним из следствий этой активности является увеличение производства тепла телом, что, по-видимому, является результатом, по крайней мере частично, повышенного потребления кислорода и скорости гидролиза АТФ. По аналогии действие гормонов щитовидной железы сродни дутью в тлеющий огонь. Вот несколько примеров специфических метаболических эффектов гормонов щитовидной железы:

  • Липидный обмен : Повышенный уровень гормонов щитовидной железы стимулирует мобилизацию жира, что приводит к увеличению концентрации жирных кислот в плазме.Они также усиливают окисление жирных кислот во многих тканях. Наконец, плазменные концентрации холестерина и триглицеридов обратно пропорциональны уровням гормонов щитовидной железы - одним из диагностических признаков гипотиреоза является повышение концентрации холестерина в крови.
  • Углеводный обмен : Гормоны щитовидной железы стимулируют почти все аспекты углеводного обмена, включая усиление инсулинозависимого поступления глюкозы в клетки и усиление глюконеогенеза и гликогенолиза с образованием свободной глюкозы.

Рост: Гормоны щитовидной железы явно необходимы для нормального роста детей и молодых животных, о чем свидетельствует задержка роста, наблюдаемая при недостаточности щитовидной железы. Неудивительно, что стимулирующий рост эффект гормонов щитовидной железы тесно связан с действием гормона роста, что является четким указанием на то, что сложные физиологические процессы, такие как рост, зависят от множества эндокринных механизмов контроля.

Разработка: Классический эксперимент в эндокринологии показал, что головастики, лишенные гормона щитовидной железы, не претерпели метаморфоза в лягушек.Решающее значение для млекопитающих имеет тот факт, что нормальных уровней гормона щитовидной железы необходимы для развития мозга плода и новорожденного.

Другие эффекты: Как упоминалось выше, не существует органов и тканей, на которые не действуют гормоны щитовидной железы. Несколько дополнительных, хорошо задокументированных эффектов гормонов щитовидной железы включают:

  • Сердечно-сосудистая система : Гормоны щитовидной железы увеличивают частоту сердечных сокращений, сердечную сократимость и сердечный выброс.Они также способствуют расширению сосудов, что приводит к усилению притока крови ко многим органам.
  • Центральная нервная система : Как снижение, так и повышение концентрации гормонов щитовидной железы приводят к изменениям психического состояния. Слишком мало гормона щитовидной железы, и человек обычно чувствует себя вялым, а слишком много вызывает беспокойство и нервозность.
  • Репродуктивная система : Нормальное репродуктивное поведение и физиология зависят от практически нормального уровня гормона щитовидной железы.В частности, гипотиреоз часто связан с бесплодием.
Состояния заболеваний щитовидной железы

Заболевание связано как с недостаточной выработкой, так и с перепроизводством гормонов щитовидной железы. Оба типа болезней относительно часто встречаются у людей и животных.

Гипотиреоз является результатом любого состояния, которое приводит к дефициту гормонов щитовидной железы. Два хорошо известных примера включают:

  • Дефицит йода : Йодид абсолютно необходим для выработки гормонов щитовидной железы; без достаточного количества йода синтез гормонов щитовидной железы невозможен.Исторически эта проблема наблюдалась особенно в районах с йододефицитными почвами, и явный дефицит йода практически устранялся добавлением йода в соль.
  • Первичное заболевание щитовидной железы : Воспалительные заболевания щитовидной железы, которые разрушают части железы, несомненно, являются важной причиной гипотиреоза.

Общие симптомы гипотиреоза, возникающие после раннего детства, включают летаргию, усталость, непереносимость холода, слабость, выпадение волос и репродуктивную недостаточность.Если эти признаки серьезны, клиническое состояние называется микседемой . В случае дефицита йодида щитовидная железа становится чрезмерно большой и называется зобом .

Наиболее тяжелая и опасная форма гипотиреоза наблюдается у детей раннего возраста с врожденной недостаточностью щитовидной железы. Если это состояние не исправить с помощью дополнительной терапии вскоре после рождения, ребенок будет страдать от кретинизма, формы необратимого роста и умственной отсталости.

В большинстве случаев гипотиреоз легко лечится пероральным приемом синтетического гормона щитовидной железы. В прошлом с той же целью использовалось потребление высушенной щитовидной железы животных.

Гипертиреоз возникает в результате секреции гормонов щитовидной железы. У большинства видов это заболевание встречается реже, чем гипотиреоз. У людей наиболее распространенной формой гипертиреоза является болезнь Грейвса , иммунное заболевание, при котором аутоантитела связываются и активируют рецептор тиреотропного гормона, что приводит к постоянной стимуляции синтеза тиреоидных гормонов.Еще одна интересная, но редкая причина гипертиреоза - это так называемый гамбургерный тиреотоксикоз.

Общие признаки гипертиреоза в основном противоположны тем, которые наблюдаются при гипотиреозе, и включают нервозность, бессонницу, учащенное сердцебиение, болезни глаз и беспокойство. Болезнь Грейвса обычно лечится антитероидными препаратами (например, пропилтиомочевиной, метимазолом), которые подавляют синтез гормонов щитовидной железы, прежде всего, путем вмешательства в йодирование тиреоглобулина пероксидазой щитовидной железы.

Расширенные и дополнительные темы

Отправляйте комментарии [email protected]

Боснийский перевод этой страницы был создан Аминой Дугалич и доступен в боснийском переводе

.

Финский перевод этой страницы был сделан Эльзой Янссон и доступен на финском переводе

Украинский перевод этой страницы выполнен Еленой Червоной и доступен в украинском переводе

,

Гормоны щитовидной железы и гормоны, стимулирующие щитовидную железу

Что такое гормоны щитовидной железы?

Есть два основных гормона, секретируемых щитовидной железой - тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). Щитовидная железа выделяет больше тироксина (Т4), чем трийодтиронина (Т3), но большая часть Т4 в конечном итоге превращается в Т3. Хотя Т3 секретируется в значительно меньших количествах, он примерно в четыре раза сильнее, чем Т4.

Гормоны щитовидной железы наиболее известны тем, что регулируют метаболизм в организме, хотя они имеют несколько других эффектов на различные ткани тела, которые проявляются при избытке или недостатке этих гормонов.Большая часть секреции гормонов щитовидной железы регулируется другим гормоном, известным как тироид-стимулирующий гормон (ТТГ) , который секретируется гипофизом , особенно передней долей гипофиза.

Производство гормонов щитовидной железы

Йод необходим для синтеза гормонов щитовидной железы и попадает в организм в виде йодидов. Большинство йодидов, которые попадают в кровоток из кишечника, выводятся почками, но небольшие количества поступают в клетки щитовидной железы для производства гормонов щитовидной железы.Йодид втягивается внутрь клетки щитовидной железы (улавливание йодида), где он концентрируется примерно в 30 раз по сравнению с концентрацией йодида в крови. Затем йодид окисляется до йода ферментом периоксидазой .

Клетки щитовидной железы производят белок, известный как тиреоглобулин , который он секретирует в фолликулы щитовидной железы. Когда эти тиреоглобулины, особенно аминокислота тирозин в молекуле тиреоглобулина, соединяются с йодом, они образуют гормоны щитовидной железы тироксин (T4) и трийодтиронин (T4).Процесс связывания тиреоглобулина с йодом известен как , органификация и катализируется ферментом йодиназой .

Комбинация тирозина и йода образует монойодтирозин, а затем дийодтирозин. Тироксин (Т4) образуется в результате связывания этих молекул дииодтирозина. Если одна молекула монойодтирозина соединяется с молекулой дииодтирозина, образуется трийодтиронин (Т3). Не все йодированные молекулы тирозина в молекуле тиреоглобулина становятся гормонами щитовидной железы Т4 и Т3.В конечном итоге каждая молекула тиреоглобилина содержит десятки молекул тироксина и несколько молекул трийодтиронина и хранится в фолликулах щитовидной железы.

Секреция гормонов щитовидной железы

Когда гормоны щитовидной железы необходимы организму, они должны отщепляться от молекул тиреоглобулина до фолликулов щитовидной железы. Это достигается действием протеаз, выделяемых клетками щитовидной железы в фолликулы. Любые йодированные молекулы тирозина, связанные с молекулой щитовидной железы, также перерабатываются на этом этапе, чтобы, возможно, в будущем стать гормонами щитовидной железы.

Большую часть гормона щитовидной железы, выделяемого щитовидной железой, составляет тироксин (Т4). И Т4, и Т3, попадающие в кровоток, связываются с белками крови, чтобы транспортироваться по кровеносной системе. Сюда входят белки крови, такие как альбумин и тироксин-связывающий глобулин . В течение нескольких дней эти связанные с белками гормоны щитовидной железы медленно высвобождаются и попадают в различные клетки организма. Как только гормоны щитовидной железы попадают в клетку, они связываются с белками внутри клетки и сохраняются для дальнейшего использования в течение нескольких дней или даже недель.Задержка использования клетками гормонов щитовидной железы известна как латентный период. Перед использованием большая часть тироксина (Т4) превращается в трийодтиронин (Т3) путем удаления одного йодида.

Функции гормонов щитовидной железы

Известно, что гормоны щитовидной железы увеличивают клеточный метаболизм. Это результат многочисленных воздействий на различные ткани, а не просто одного процесса.

Гормоны щитовидной железы обладают следующими эффектами, которые способствуют метаболической активности:

  • увеличивает синтез белка внутри клетки за счет активации большого количества генов
  • увеличивает размер и количество митохондрий , что увеличивает выработку энергии
  • увеличивается метаболизм глюкозы , способствуя поглощению глюкозы клетками из кровотока
  • способствует поглощению углеводов из кишечника и гликолизу и глюконеогенезу
  • способствует высвобождению липидов из жировой ткани, которые могут использоваться для производства энергии

Другие эффекты гормонов щитовидной железы включают:

  • снижает липидов в крови ( холестерин, фосфолипиды, триглицериды )
  • снижает концентрацию жира в организме и вес тела
  • увеличивает сердечных сокращений съел и частота дыхания
  • увеличивает сердечный выброс и кровоток по телу
  • увеличивает аппетит , пищеварение продуктов и всасывание питательных веществ

Другие эффекты гормонов щитовидной железы могут выявляться по отклонениям в уровне гормонов щитовидной железы.Избыток или дефицит гормонов щитовидной железы может повлиять на:

  • рост
  • сон
  • перистальтика желудочно-кишечного тракта (запор или диарея)
  • сексуальную функцию (мужчины и женщины)
  • менструальный цикл (женщины)
  • мышечную активность
  • активность других эндокринных желез

Контроль гормонов щитовидной железы

Уровень гормонов щитовидной железы , тироксина и трийодтиронина необходимо поддерживать в пределах нормы для обеспечения надлежащего функционирования большинства систем организма.Избыток или дефицит повлияет на множество процессов в организме, затруднит повседневное функционирование и даже со временем приведет к опасным для жизни осложнениям. Основным регулирующим фактором секреции гормонов щитовидной железы является гормон передней доли гипофиза, известный как тиреотропный гормон (ТТГ) или тиреотропин .

Тиреотропный гормон (ТТГ)

При соответствующей стимуляции гипофиз выделяет ТТГ, который увеличивает секрецию тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) щитовидной железой.В то же время он также ускоряет улавливание йодида, организацию и вызывает структурные изменения клеток щитовидной железы и фолликулов щитовидной железы, что способствует синтезу большего количества гормонов щитовидной железы. ТТГ может опосредовать эти различные эффекты щитовидной железы, активируя циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) внутри клетки. Циклический аденозинмонофосфат, в свою очередь, запускает различные процессы, описанные выше, тем самым действуя как вторичный посредник для ТТГ.

Тиротропин-высвобождающий гормон (TRH)

Механизм обратной связи с участием гипоталамуса контролирует уровни гормонов щитовидной железы в кровотоке, регулируя секрецию ТТГ из гипофиза.Эта связь между гипоталамусом и гипофизом обеспечивается тиреотропин-высвобождающим гормоном ( TRH ).

Когда уровень циркулирующих гормонов щитовидной железы падает слишком низко, гипоталамус секретирует TRH, который затем перемещается через портальную кровь гипоталамуса-гипофиза в гипофиз. Действуя на секретирующие ТТГ клетки гипофиза, ТТГ синтезируется и попадает в кровоток. Избыток гормонов щитовидной железы в кровотоке снижает секрецию ТТГ и ТТГ и, следовательно, высвобождение гормонов щитовидной железы из щитовидной железы.

Однако низкие уровни тиреоидных гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) не единственные триггеры для TRH и косвенно высвобождения TSH. Холод и эмоции также влияют на секрецию TRH гипоталамусом.

В холодной среде центр регуляции температуры в гипоталамусе также увеличивает секрецию TRH. Это, в свою очередь, способствует секреции ТТГ и высвобождению гормонов щитовидной железы. Эти эффекты увеличивают скорость основного обмена, тем самым повышая температуру тела.Эмоции, подобно возбуждению и тревоге, оказывают противоположное влияние на секрецию гормонов щитовидной железы. Эмоции стимулируют симпатическую нервную систему, которая, в свою очередь, увеличивает активность всего тела и, следовательно, повышает температуру тела. Это снижает секрецию TRH и TSH, что снижает секрецию гормонов щитовидной железы и, в конечном итоге, базальную скорость метаболизма.

.

границ | Расширение роли тиреотропного гормона в физиологии скелета

Введение

Скелет выполняет широкий спектр функций, в том числе структурную поддержку / защиту, передвижение и минеральный гомеостаз. Кроме того, растущая роль кости как эндокринной единицы быстро набирает обороты, поскольку кость секретирует различные гормоны, такие как остеокальцин, остеопротегерин, фактор ингибирования остеокластогенеза, склеростин и фактор роста фибробластов 23 (1), и это недавно также стало показано как источник вариантной формы субъединицы TSH-β (2–4).Кость образуется в результате внутримембранного оссификации фиброзных оболочек и в результате эндохондриальной оссификации гиалинового хряща во время внутриутробного развития плода. Остеобласты и остеокласты, два основных типа клеток, обнаруженных в костях, происходят из уникальных клеточных линий. Остеобласты дифференцируются от мезенхимального клона, тогда как остеокласты происходят от клона гемопоэтических стволовых клеток. Тесный баланс их активности во время ремоделирования кости между индуцирующим остеобластами отложением кости и индуцируемой остеокластами резорбцией кости, по-видимому, имеет решающее значение для точного созревания и сохранения целостности кости.Однако костный скелет может быть структурно и функционально изменен различными заболеваниями, лекарствами и внескелетными гормонами, факторами роста и цитокинами, а также механическими силами (1).

Давно известно, что сверхактивная щитовидная железа связана со значительной потерей костной массы (5). Остеопороз наблюдается при многих явных состояниях гипертиреоза, чаще всего при болезни Грейвса и токсическом многоузловом зобе (6–9). Кроме того, известно, что чрезмерная заместительная терапия гормонами щитовидной железы у женщин в постменопаузе способствует потере костной массы (10).Следовательно, метаболизм кости увеличивается, а масса кости уменьшается, когда уровни гормонов щитовидной железы высоки, а уровни ТТГ низкие, и такие изменения в костях также можно увидеть на животных моделях (5, 11). В этих условиях, при которых происходит разрушение костной ткани, уровни ТТГ в сыворотке крови падают до незначительных концентраций, но гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) могут варьироваться от высоких до нормальных, что свидетельствует о роли ТТГ или других агонистов рецепторов ТТГ в предотвращении потери костной массы. , В этом обзоре подчеркивается роль ТТГ, TSH-βv и малых молекул в биологии скелета.

Гипоталамо-гипофизарная ось

Тиротропин-высвобождающий гормон (TRH), также известный как тиролиберин, был впервые выделен Шалли и Гийемином в 1969 г. (12, 13). ТРГ синтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и регулирует как синтез, так и высвобождение ТТГ из передней доли гипофиза (14). Производство субъединицы ТТГ-β в гипофизе регулируется как CREB-связывающими факторами транскрипции, так и гипофизарно-специфическим фактором транскрипции-1 (14), в то время как уровни тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) поддерживаются петлей отрицательной обратной связи ( Фигура 1).ТТГ, в свою очередь, действует через рецептор тиреотропного гормона (ТТГР), индуцируя синтез и высвобождение Т4 и меньшего количества Т3, при этом дополнительный Т3 образуется периферическим дейодированием (15). Кроме того, гормоны щитовидной железы затем действуют через рецепторы гормонов щитовидной железы (TR), подавляя синтез и секрецию TRH и TSH. Таким образом, когда гормоны щитовидной железы высоки, уровень ТТГ низкий.

Рисунок 1 . Ось гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа – кость.Этот упрощенный рисунок иллюстрирует взаимодействие гормона гипофиза, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов Т3 и Т4 с костью. Изображена петля отрицательной обратной связи с истоком в щитовидной железе и проекциями в гипофиз и гипоталамус. Такая петля поддерживает уровни гормонов Т3 и Т4. Роль ТТГ в костях ограничивается догмой о том, что ТТГ выполняет функции исключительно в щитовидной железе. Однако за последние несколько десятилетий было показано, что ТТГ оказывает физиологическое действие как на остеобласты, так и на остеокласты.

Структура и функция молекулы ТТГ

Тиреотропный гормон (ТТГ) и фолликулостимулирующий гормон, наряду с хорионическим гонадотропином (ХГЧ) и лютеинизирующим гормоном, являются гетеродимерными белками, которые имеют общую α-цепь и уникальные β-цепи, которые придают гормоноспецифичность. Субъединицы ТТГ-β как мыши, так и человека обладают значительной гомологией (16, 17). У этих видов ТТГ-β содержит 138 аминокислот, 20 из которых представляют собой сигнальный пептид, а остальные 118 - зрелый белок.Обычная α-цепь состоит из 92 аминокислот. Ген α-субъединицы демонстрирует общий паттерн экспрессии по сравнению с экспрессией гена субъединицы TSH-β, которая ограничена передней долей гипофиза. Хотя ТТГ-α и ТТГ-β транскрибируются с разных генов, обычно считается, что молекулярное взаимодействие α-субъединицы и субъединицы TSH-β придает молекуле специфичность (18). TSH взаимодействует с TSHR, связанным с G-белком (19, 20), контролируя функцию щитовидной железы, а также обладает экстратироидной активностью через экспрессию TSHR в различных участках (21).Здесь важно то, что гипофизарный ТТГ, как было показано, является остеопротекторным in vitro и in vivo за счет активации остеобластов и ингибирования остеокластов, и это будет рассмотрено далее.

Исследования на мышах

ясно показали, что существует остеопротекторная активность in vivo и , связанная с самим ТТГ, даже когда ТТГ гипофиза подавляется избыточным гормоном щитовидной железы (11). Эти данные указывают на то, что либо внутренняя, конститутивная активность самого TSHR способна обеспечивать защиту в отсутствие лиганда TSH, либо повышается возможность наличия местного стимулятора TSHR для поддержания передачи сигналов TSHR в отсутствие гипофизарного TSH.Эта возможность побудила нас искать другую изоформу (ы) молекулы ТТГ в кости.

Новый вариант субъединицы TSH-β в гипофизе и костном мозге

Фактически, внегипофизарные источники ТТГ известны давно (22, 23). Следовательно, параллельно с эндокринной цепью гипофиз-щитовидная железа существуют дополнительные связанные с ТТГ цепи, которые функционируют за пределами щитовидной железы и включают иммунную систему, о чем свидетельствуют отчеты, которые показывают, что иммунные клетки способны продуцировать ТТГ (22) и новый ТТГ. -βv продуцируется в клетках костного мозга; прежде всего макрофагами (2–4).

У мыши (рис. 2А), в отличие от человека (рис. 2В), кодирующая область ТТГ-β расположена в сегментах экзонов 4 и 5. У новой мыши вариант сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv) экзон 4 пропал, отсутствует. Ген ТТГ человека содержит три экзонных последовательности, но экзон-2 отсутствует в hTSH-βv. Молекулярный докинг и экспериментальные исследования показали, что TSH-β и TSH-βv способны связываться и передавать сигнал через TSHR (2, 3). Кроме того, исследования молекулярного докинга также показали, что аффинность связывания TSH-βv сравнима с нативной субъединицей TSH-β (2).Здесь имеет прямое отношение то, что было показано, что гипофиз мыши в дополнение к макрофагам также является источником этого нового варианта сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv), который может сохранять свой биологический эффект (2–4).

Рисунок 2 . (A) Схематическое сравнение нативного TSH-β мыши и нового TSH-βv. Следует отметить отсутствие экзона IV в варианте сплайсинга, что приводит к меньшему пептиду 8 против 17 кДа для полной длины. Интронная область отмечена черным цветом.Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2). (B) Аналогичная схема, описывающая нативный человеческий TSH-β и новый ген TSH-βv [адаптировано из Baliram et al. (3)]. Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2).

У человека ТТГ-β аналогичным образом экспрессируется преимущественно в тиреотрофах передней доли гипофиза. Но мы и другие ученые также наблюдали, как и у мышей, что TSH-βv экспрессируется в гипофизе человека, костном мозге человека и в макрофагах, происходящих из периферической крови человека (3, 24).Эти данные дополнительно подтверждают концепцию внегипофизарной TSH-подобной молекулы, которая может связываться с TSHR на остеобластах и ​​остеокластах, чтобы инициировать пролиферацию и дифференцировку. Однако полное значение этого вывода для биологии костей требует дальнейшего разъяснения.

TSHR и агонисты малых молекул

В последние годы малые молекулы получили распространение в качестве терапевтических возможностей для модуляции передачи сигналов TSHR (25). Помимо низкой стоимости производства, эти молекулы обладают биологическим преимуществом, заключающимся в том, что они легко пересекают плазматическую мембрану и связываются с аллостерическими участками рецептора.Их химическая природа делает их устойчивыми к протеолитическим ферментам и, следовательно, идеальными терапевтическими средствами. Сообщалось о нескольких мощных низкомолекулярных агонистах TSHR (26–28). Эти молекулы взаимодействуют с TSHR на различных полярных и неполярных остатках внутри гидрофобных карманов, созданных спиралями трансмембранных доменов рецептора, тем самым оказывая стимулирующий эффект, изменяя взаимодействие и движение этих спиралей (29, 30). Наша лаборатория сообщила о небольшой молекуле (MS-438) (28), которая, по-видимому, увеличивает образование остеобластов через сигнальный путь PKA (рисунок 3).Другие исследования также показали биологическое действие малых молекул на костные клетки, сверхэкспрессирующие TSHR (31), и сообщалось о двух низкомолекулярных антагонистах TSHR, но с более низким сродством, чем они могут быть клинически полезными (27, 32).

Рисунок 3 . Небольшая молекула MS 438 усиливала экспрессию гена коллагена в клетках остеобластов человека. Клетки hFOB 1.19 трансформировали в остеобласты обработкой факторами остеогенной стимуляции / дифференцировки - 20 мкг бета-глицерофосфата, 50 мкг / мл аскорбиновой кислоты и 10 -7 М дексаметазона в обновленной среде каждые 3 дня вместе с или без 10 мкМ MS 438 и 10 мкМ ингибитора PKA (H 89).На 10 день культивирование прекращали и экспрессию генов анализировали с помощью количественной ПЦР, которая показывала усиленную экспрессию гена коллагена.

Экспрессия гена TSHR

Ген TSHR человека, клонированный в 1989 г. (19, 20), находится на хромосоме № 14q-31 и кодирует семь трансмембранных рецепторов, связанных с G-белками. TSHR - самый крупный из рецепторов гликопротеинов из-за его вставок из 8 и 50 аминокислот в эктодомен (остатки 38–45 и 317–367). TSHR описывается как рецептор, связанный с G-белком, с G αs и G αq в качестве первичных эффекторов и с конститутивной активностью, которая дополнительно усиливается TSH или путем стимуляции аутоантител TSHR (33).Минимальный 5'-промотор необходим для обеспечения тироид-специфической экспрессии и ауторегуляции цАМФ (34). Хорошо известно, что помимо сигнального каскада G αs cAMP / протеинкиназа A / ERK, TSH активирует сигнальные сети, связанные с G αq- AKT / протеинкиназой C / Ca 2+, преимущественно в высоких концентрациях (35). Хотя TSHR важен для роста и функции щитовидной железы, как обсуждалось ранее, он имеет разнообразный профиль экспрессии, включая, среди прочего, лимфоциты, макрофаги, жировую ткань, фибробласты, сердце и кости (21).

Влияние ТТГ на остеобласты

Клетки, связанные с остеобластами, такие как клетки выстилки костей, стромальные клетки, преостеобласты, остеопрогениторы, остеобласты и остеоциты, дифференцируются от мезенхимальных клеток. Эти клетки также могут окончательно дифференцироваться в фибробласты, хондроциты, миобласты и адипоциты (36). Клетки остеобластов выполняют различные функции, включая поддержку прикрепления мышц и служат резервуаром для таких минералов, как фосфор и кальций.Кроме того, остеоциты, происходящие из клеток линии остеобластов, продуцируют FGF 23 (37). Клетки линии остеобластов вносят вклад в нишу костного мозга (38), а также участвуют в действии инсулина (39, 40).

Формирование остеобластов требует ряда последовательных этапов, начиная с коммитирования клеток-предшественников, затем клеточной пролиферации и затем клеточной дифференцировки, которая отмечается образованием коллагена типа 1 и отложением матрикса. Как только кость сформирована, остеобласты дифференцируются в остеоциты (41).Впервые была продемонстрирована экспрессия TSHR в клетках линии остеобластов крысы UMR106 (42). Затем в последующих исследованиях экспрессия мРНК и белка TSHR наблюдалась в нормальных остеобластах (43–49).

Было обнаружено, что тиреотропный гормон индуцирует гены, участвующие в регуляции и дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге (50), и обработка остеобластов ТТГ in vitro в большинстве исследований было показано, что оказывает стимулирующее действие на дифференцировку остеобластов. и функция (31, 46, 47).Ингибирование мРНК белка 5, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности, с помощью ТТГ предполагает роль ТТГ в остеобластогенезе. С тех пор было показано, что ТТГ активирует передачу сигналов Wnt-5a при дифференцировке остеобластов (47). Сходным образом в культурах эмбриональных стволовых клеток ТТГ-стимулированная дифференцировка остеобластов через протеинкиназу С и неканонический путь Wnt-5a (47). Кроме того, ТТГ также стимулировал пролиферацию и дифференцировку, о чем свидетельствует повышенная регуляция щелочной фосфатазы и увеличение экспрессии мРНК IGF-1 и IGF-2 (51).Недавно было показано, что ТТГ стимулирует аррестин 1, что приводит к активации внутриклеточных сигнальных молекул, таких как ERK, P38 MAPK и AKT (31).

Влияние ТТГ на остеокласты

Остеокласты - это терминально дифференцированные поликарионы, которые реабсорбируют костный матрикс и минералы. Они прикрепляются к кости через интегрин αVβ3, который взаимодействует с белками костного матрикса. Эти взаимодействия образуют цитоплазматические расширения с пальцевидными отростками, известными как взъерошенная граница. Эти границы увеличивают площадь поверхности при контакте с костью, и через них остеокласты выделяют соляную кислоту из кислых вакуолей.Кислота растворяет костный минерал, а также активирует кислотные гидролазы, такие как катепсин К, при разложении матрикса (52, 53).

Остеокласты дифференцируются за счет присоединения гемопоэтических стволовых клеток к миелоидному клону и регулируются PU.1 вместе с факторами транскрипции, связанными с микроофтальмией (54). Кроме того, макрофаг CSF / CSF-1R стимулирует экспрессию RANK и приводит к фиксации предшественника остеокластов. Более того, RANK-лиганд (RANKL) необходим для образования, функции и выживания остеокластов (52).Более того, передача сигналов RANKL / RANK индуцирует ядерный фактор-κB (NF-κB) и ядерный фактор активированных цитоплазматических Т-клеток 1, что приводит к дифференцировке остеокластов (55).

Недавние исследования показали, что ТТГ снижает остеокластогенез, воздействуя на их рецептор, связанный с G-белком ТТГ (43, 56, 57). В исследованиях на животных у мышей, у которых отсутствует TSHR, наблюдался остеопороз из-за усиленного образования остеокластов (43). TNFα, который является членом семейства некроза опухолей, является хорошо установленным сигналом, который увеличивает остеокласты (58).Активатор рецептора для лиганда NFκB (RANKL) стимулирует экспрессию эндогенного TNFα, что необходимо для образования остеокластов. Кроме того, RANKL и смесь с IL1 и TNFα усиливают остеокластогенез (59). Более того, мы показали, что мыши с нулевым TSHR демонстрируют повышенную экспрессию TNFα в предшественниках остеокластов. Тот факт, что у этих мышей развивается остеопороз (43), предполагает, что избыточная продукция TNFα может играть важную роль в развитии этого состояния, поскольку было показано, что ТТГ напрямую подавляет транскрипцию TNFα, индуцированную обработкой IL1 или RANKL (59).

Влияние ТТГ на остеоциты

В отличие от остеобластов и остеокластов, остеоциты составляют 90–95% костных клеток и на протяжении десятилетий внедряются в костный матрикс. Остеоциты все чаще признаются в качестве основных организаторов костной активности, особенно с учетом того факта, что они секретируют гликопротеин из 190 аминокислот, который снижает образование кости, ингибируя дифференцировку терминальных остеобластов, одновременно способствуя апоптозу. Эти клетки также регулируют физиологию остеобластов, контролируя активность остеобластов и остеокластов во время ремоделирования кости.Окончательно дифференцированные остеобласты широко описываются как зрелые остеоциты.

Однако плохо изучено, как остеобласт внедряется в костный матрикс, чтобы начать новую жизнь в качестве остеоцита, а также плохо изучены молекулярные и генетические механизмы, которые регулируют дифференцировку и созревание остеоцитов (60).

Остеоциты поселяются в лакунах внутри минерализованного матрикса и продвигают свои дендритные отростки через канальцы, образуя сеть, которая соединяется с клетками на поверхности кости и с кровеносными сосудами (61).

Локальные условия, такие как механические нагрузки и микроповреждения, стимулируют остеоциты высвобождать цитокины, хемотаксические сигналы или вызывать апоптоз. Увеличение механического напряжения стимулирует локальное образование кости за счет активности остеобластов, тогда как уменьшение микроповреждений приводит к резорбции кости, вызванной активностью остеокластов (60, 62, 63). Эти механосенсорные возможности остеоцитов позволяют им контролировать ремоделирование костей посредством регуляции остеокластов и остеобластов через путь RANKL / RANK и модуляцию передачи сигналов Wnt (60, 64).Воздействие ТТГ на остеоциты не изучалось.

Последствия для скелета у TSHR Knockout Mouse

Использование животных моделей в исследовании воздействия ТТГ на кости дало важные фундаментальные достижения. Животные модели гипотиреоидных мышей, такие как Snell Dwarf (65), cog-мышь (66) и hyt / hyt (67, 68), все сохранили экспрессию TSHR и лиганд-независимые конститутивные сигналы, передаваемые TSHR ( 69). Напротив, создание мышей TSHR-KO предоставило новый способ изучения передачи сигналов TSH, и это повлияло на TSHR в биологию костей (11, 43, 70).У этой мыши экзон-1 гена TSHR был заменен кассетой зеленого флуоресцентного белка (GFP). Гетерозиготы, гапло-недостаточные по ТТГ, были эутиреоидными и демонстрировали нормальный рост и нормальные уровни тиреоидного гормона и ТТГ. Напротив, гомозиготы (мыши TSHR-KO) демонстрировали ускоренный рост, низкие уровни тироидных гормонов и очень высокие уровни TSH и требовали замещения тироидных гормонов для нормального роста и выживания. Тем не менее, у этих мышей щитовидная железа меньшего размера находилась в правильном положении.Исследование тироидных фолликулов TSHR-KO (рис. 4) показало экспрессию GFP в гетерозиготных и гомозиготных тироидных фолликулах, что указывает на то, что TSHR был удален, но фолликулы щитовидной железы, хотя и выглядели нормальными у гетерозиготных, были немногочисленными и небольшими в гомозиготных и их образец был дезорганизован. Следовательно, мыши TSHR-KO показали врожденный гипотиреоз с неопределяемыми гормонами щитовидной железы и повышением уровня ТТГ в сыворотке.

Рисунок 4 . Гистологическое окрашивание рецептора тироид-стимулирующего гормона (TSHR) -KO щитовидной железы мыши.Окрашенные гематоксилином / эозином срезы щитовидной железы WT (A, C) и TSHR-KO (B, D) . Флуоресцентная визуализация экспрессии репортерного гена зеленого флуоресцентного белка гетерозиготных (E) и TSHR-KO (F) в щитовидной железе. Сканирующие электронные микрофотографии фолликулов щитовидной железы WT (G) и TSHR-KO (H) [увеличение: (A, B) 100; (C – F) 400; (G, H) 1500]. Обратите внимание на небольшие, но присутствующие клетки щитовидной железы у мышей TSHR-KO, которые использовались в ряде исследований, изучающих действие тиреотропного гормона на кости.Авторское право (2002) Национальная академия наук, США (71).

Было обнаружено, что необработанные мыши TSHR-KO имеют низкую минеральную плотность костной ткани (BMD), увеличивают образование костной ткани и резорбцию. Однако даже когда этим мышам вводили заместительную терапию гормоном щитовидной железы, они демонстрировали снижение МПК и толщину свода черепа (43). Гетерозиготы показали меньшее снижение МПК, затрагивая только некоторые части скелета. Не было изменений в толщине свода черепа, а также в резорбции или формировании кости.Эти данные показали, что передача сигналов ТТГ должна подавлять потерю костной массы, и поэтому ТТГ был предложен в качестве активатора образования кости и ингибитора резорбции кости (43). Поскольку мышей TSHR-KO получают только щитовидную железу после отлучения (в возрасте около 21 дня) (43), у них действительно сохраняется тяжелый гипотиреоз в критический период развития скелета, но они явно не могут наверстать упущенное.

Воздействие ТТГ на нормальный скелет грызунов

Остеопороз, вызванный дефицитом TSHR у мышей TSHR / KO, является разновидностью высокообменных.Кроме того, когда ТТГ периодически вводили крысам с удаленными яичниками, он проявлял устойчивое антирезорбтивное действие in vivo и (46, 72). ТТГ увеличивал объем кости, число трабекул, толщину трабекул и уменьшал разделение трабекул (46). ТТГ также снижает количество остеокластов у этих крыс (46), что позволяет предположить, что лечение ТТГ способно восстановить вызванную овариэктомией потерю костной массы и прочность костей (72). Ингибирующее действие ТТГ на остеокласты сохранялось даже после прекращения терапии (72).Это продолжительное антирезорбтивное действие TSH имитировалось в клетках, которые генетически сверхэкспрессировали конститутивно активный лиганд-независимый TSHR (73). Кроме того, из-за потери функции у врожденных мутантных TSHR мышей с врожденным гипотиреозом активируется дифференцировка остеокластов, что подтверждает, что передача сигналов TSHR играет ключевую роль в регуляции ремоделирования костей (72).

Воздействие ТТГ на скелет человека

Как обсуждалось ранее, новые данные показали влияние гормонов гипофиза на скелет (43, 72, 74, 75).Например, хорошо известно, что подавленный гипертироидный уровень ТТГ коррелирует с низкой МПКТ (76), особенно у женщин в постменопаузе, и даже низкие нормальные уровни ТТГ демонстрируют ту же взаимосвязь у пожилых людей (77) и повышенный риск переломов шейки бедра у эутиреоидных. женщины (77). Эти исследования также показывают, что продолжительность подавления ТТГ также была предиктором серьезных остеопоротических переломов. Однако другие (78) не смогли различить отдельные фармакологические эффекты гормонов щитовидной железы и ТТГ на метаболизм костной ткани, хотя ТТГ был обратно коррелирован с маркерами, указывающими на метаболизм костной ткани, и не связан с гормонами щитовидной железы.

Для людей существует немного больших наборов данных о физиологическом воздействии ТТГ на костную ткань. Однако введение рекомбинантного человеческого ТТГ регулирует уровни коллагена C-телопептидов типа 1 и щелочной фосфатазы, не влияя на уровни остеопротегерина (79) или на рецепторный активатор уровня лиганда ядерного фактора-κB (80).

T3 Воздействие на скелет

Уровни тироидных гормонов имеют большое влияние на гомеостаз костей (81), и это было хорошо изучено в другом месте (5).Исследователи сосредоточили свое внимание на прямом воздействии активного гормона щитовидной железы (Т3) на костные клетки, через , семейство рецепторов гормонов щитовидной железы, которое индуцирует транскрипцию лиганд-зависимым образом (82). Остеобласты экспрессируют рецепторы тироидных гормонов (TR) (TRα1, TRα2 и TRβ1) и отвечают на T3 повышенной пролиферацией и экспрессией маркеров, специфичных для клонов, таких как щелочная фосфатаза, остеокальцин и коллаген. Интересно, что хотя остеокласты имеют TR, их ответ на T3, по-видимому, опосредуется в основном остеобластами, поскольку T3 индуцирует экспрессию остеобластами RANKL, ключевого остеокластогенного цитокина.Кроме того, мыши, у которых отсутствуют известные активные изоформы TR, имеют задержку роста и созревания костей, но не демонстрируют повышения МПК, как можно было бы предсказать, если бы Т3 был важным стимулом резорбции кости в эутироидном состоянии (83). Кроме того, Т4, прогормон Т3, подавлял высвобождение ТТГ гипофизом, но усиливал экспрессию ТТГβv в костном мозге (3) (Фиг.5А, В), указывая на попытку остеопротекции. Следовательно, наши наблюдения за усилением потери костной массы, вызванной Т4, при отсутствии TSHR соответствуют этим корреляционным данным (11).

Рисунок 5 . (A) Регулирование тироидным гормоном тиреотропного гормона (ТТГ) -βv в клетках костного мозга. Здесь клетки костного мозга мышей WT, которым подкожно вводили гранулы гормона Т4 в течение 21 дня, показали значительно повышенную экспрессию гена TSH-βv. Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3). (B) Регулирование тироидным гормоном мышиного ТТГ-βv в гипофизе. Ткань гипофиза мышей WT, которым вводили подкожные гранулы Т4 в течение 21 дня, показала супрессию как TSH-β дикого типа, так и TSH-βv.Это контрастирует с клетками костного мозга, показанными в (B) . Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3).

Резюме и заключение

Тиреотропный гормон, ТТГ-β и ТТГ-βv вырабатываются центральными нервными цепями в тиреотрофах гипофиза и негативно регулируются Т3, продуцируемым щитовидной железой. Однако в локальной периферической иммунной цепи только TSH-βv продуцируется макрофагами костного мозга и, по-видимому, положительно регулируется T3.Было показано, что интактный ТТГ оказывает анаболическое и остеопротекторное действие на кости, стимулируя дифференцировку остеобластов и подавляя образование и выживание остеокластов. Поскольку TSHR широко распространен в костных клетках, продукция TSH-βv макрофагами свидетельствует в пользу локальной цепи TSH-TSHR, регулирующей физиологию костей. Доказательства важности таких влияний проявляются в большей потере костной массы, вызванной T4, в отсутствие передачи сигналов TSHR (Рисунок 6).

Рисунок 6 .Схема, показывающая совместные усилия гипофиза, щитовидной железы и макрофагов в местном микроокружении костного мозга в регулировании активности остеокластов и остеобластов посредством высвобождения тиреотропного гормона (ТТГ) -β и ТТГ-βv. SM 438 - это низкомолекулярный агонист рецептора тиреотропного гормона. Сплошные темные стрелки указывают на модулирующие эффекты TSH-β, TSH-βv и SM 438 на костные клетки, а пунктирные стрелки указывают на то, что такие эффекты все еще необходимо картировать.

Авторские взносы

RB, RL, MZ и TF внесли свой вклад в дизайн, рисунки и написание этой рукописи.

Заявление о конфликте интересов

TD входит в совет директоров компании Kronus Inc., Star, ID, США. Остальным авторам раскрывать нечего.

Рецензент IR и редактор отдела заявили о своей общей принадлежности.

Благодарности

Авторы благодарны за поддержку докторов наук. Ришенг Ма и Сайед Моршед в лаборатории Дэвиса и доктора. Сунь Ли и Тони Юэн в лаборатории Заиди.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами NIH: DK069713 и наградой за заслуги перед ветеранами.

Список литературы

2. Балирам Р., Чоу А., Хубер А. К., Коллиер Л., Али М. Р., Моршед С. А. и др. Щитовидная железа и кость: вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов, увеличивает остеобластогенез у мышей. Эндокринология (2013) 154: 4919–26. DOI: 10.1210 / en.2012-2234

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Балирам Р., Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Т3 регулирует вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов человека: значение для биологии костей человека. Эндокринология (2016) 157: 3658–67. DOI: 10.1210 / en.2015-1974

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Винсент Б. Х., Монтуфар-Солис Д., Тенг Б. Б., Амендт Б. А., Шефер Дж., Кляйн-мл. Клетки костного мозга продуцируют новый вариант сплайсинга TSHbeta, который активируется в щитовидной железе после системной вирусной инфекции. Genes Immun (2009) 10: 18–26. DOI: 10.1038 / gene.2008.69

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Де Менис Э, Да Рин Г, Ройтер I, Леговини П, Фосколо Г, Конте Н.Обмен костной ткани при явном и субклиническом гипертиреозе из-за автономной аденомы щитовидной железы. Horm Res (1992) 37: 217–20. DOI: 10.1159 / 000182315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Кисакол Г., Кайя А., Гонен С., Тунк Р. Костный и кальциевый метаболизм при субклиническом аутоиммунном гипертиреозе и гипотиреозе. Endocr J (2003) 50: 657–61. DOI: 10.1507 / endocrj.50.657

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Foldes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krasznai I, Horvath C. Минеральная плотность костной ткани у пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом: является ли этот тиреоидный статус фактором риска развития остеопороза? Clin Endocrinol (Oxf) (1993) 39: 521-7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02403.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гурлек А., Гедик О. Влияние эндогенного субклинического гипертиреоза на метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин в пременопаузе. Thyroid (1999) 9: 539–43. DOI: 10.1089 / th.1999.9.539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Балирам Р., Сан Л., Цао Дж., Ли Дж., Латиф Р., Хубер А. К. и др. Связанный с гипертиреозом остеопороз усугубляется потерей передачи сигналов ТТГ. Дж. Клин Инвест (2012) 122: 3737–41. DOI: 10.1172 / JCI63948

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Болер Дж., Энцманн Ф., Фолкерс К., Бауэрс С.Ю., Шалли А.В.Идентичность химических и гормональных свойств рилизинг-гормона тиреотропина и амида пироглутамил-гистидил-пролина. Biochem Biophys Res Commun (1969) 37: 705–10. DOI: 10,1016 / 0006-291X (69) 90868-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Бургус Р., Данн Т.Ф., Дезидерио Д., Гийемин Р. [Молекулярная структура гипоталамического гипофизиотропного фактора TRF овечьего происхождения: масс-спектрометрическая демонстрация последовательности PCA-His-Pro-Nh3]. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D (1969) 269: 1870–3.

Google Scholar

14. Хашимото К., Зангер К., Холленберг А.Н., Коэн Л.Е., Радовик С., Ф. Вондисфорд. Белок, связывающий элемент ответа цАМФ, опосредует передачу сигналов тиреотропин-рилизинг-гормона генам субъединиц тиреотропина. J Biol Chem (2000) 275: 33365–72. DOI: 10.1074 / jbc.M006819200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Шкудлински М.В., Фремонт В., Ронин С., Вайнтрауб Б.Д. Взаимосвязь структуры и функции рецептора тиреотропного гормона и рецептора тиреотропного гормона. Physiol Rev (2002) 82: 473–502. DOI: 10.1152 / Physrev.00031.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Гордон Д.Ф., Вуд WM, Риджуэй ЕС. Организация и нуклеотидная последовательность гена, кодирующего бета-субъединицу тиреотропина мыши. ДНК (1988) 7: 17–26. DOI: 10.1089 / dna.1988.7.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Шупник М.А., Риджуэй Е.С., Чин В.В. Молекулярная биология тиреотропина. Endocr Rev (1989) 10: 459–75. DOI: 10.1210 / edrv-10-4-459

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Vassart G, Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocr Rev (1992) 13: 596–611. DOI: 10.1210 / edrv-13-3-596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Нагаяма Ю., Кауфман К.Д., Сето П., Рапопорт Б. Молекулярное клонирование, последовательность и функциональная экспрессия кДНК для рецептора тиреотропина человека. Biochem Biophys Res Commun (1989) 165: 1184–90. DOI: 10,1016 / 0006-291X (89) 92727-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Смит Е.М., Фан М., Крюгер Т.Э., Коппенхейвер Д.Х., Блэлок Дж. Э. Производство иммунореактивного тиреотропина лимфоцитами человека. Proc Natl Acad Sci U S. A (1983) 80: 6010–3. DOI: 10.1073 / pnas.80.19.6010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Schaefer JS, Klein JR. Новая изоформа бета-субъединицы тиреотропного гормона в гипофизе человека, лейкоцитах периферической крови и щитовидной железы. Gen Comp Endocrinol (2009) 162: 241–4. DOI: 10.1016 / j.ygcen.2009.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Дэвис Т.Ф., Латиф Р. Нацеленность на рецептор тиреотропного гормона с помощью низкомолекулярных лигандов и антител. Мнение экспертов Ther Targets (2015) 19: 835–47. DOI: 10.1517 / 14728222.2015.1018181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Jaschke H, Neumann S, Moore S, Thomas CJ, Colson AO, Costanzi S, et al.Низкомолекулярный агонист передает сигнал путем связывания с трансмембранным доменом рецептора тиреотропного гормона (TSHR) и рецептора лютеинизирующего гормона / хорионического гонадотропина (LHCGR). J Biol Chem (2006) 281: 9841–4. DOI: 10.1074 / jbc.C600014200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Нойманн С., Хуанг В., Титус С., Краузе Г., Кляйнау Г., Альберобелло А.Т. и др. Низкомолекулярные агонисты рецептора тиреотропина стимулируют функцию щитовидной железы в тироцитах человека и мышей. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106: 12471–6. DOI: 10.1073 / pnas.0904506106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Kleinau G, Haas AK, Neumann S, Worth CL, Hoyer I., Furkert J, et al. Аминокислоты, чувствительные к передаче сигналов, окружают сайт связывания аллостерического лиганда рецептора тиреотропина. FASEB J (2010) 24: 2347–54. DOI: 10.1096 / fj.09-149146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Cantley AM, Welsch M, Ambesi-Impiombato A, Sanchez-Martin M, Kim MY, Bauer A и др. Небольшая молекула, которая изменяет резистентность к дексаметазону при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток (T-ALL). ACS Med Chem Lett (2014) 5: 754–9. DOI: 10,1021 / мл500044 г

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Boutin A, Eliseeva E, Gershengorn MC, Neumann S. бета-аррестин-1 опосредует дифференцировку остеобластов, усиленную тиреотропином. FASEB J (2014) 28: 3446–55.DOI: 10.1096 / fj.14-251124

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Рецептор тиреотропного гормона: влияние антител рецептора тироид-стимулирующего гормона и тиреотропного гормона на мультимеризацию, расщепление и передачу сигналов. Endocrinol Metab Clin North Am (2009) 38: 319–41, viii. DOI: 10.1016 / j.ecl.2009.01.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Икуяма С., Ниллер Х. Х., Шимура Х., Акамизу Т., Кон Л. Д..Характеристика 5’-фланкирующей области гена рецептора тиротропина крысы. Mol Endocrinol (1992) 6: 793–804. DOI: 10.1210 / исправление.6.5.1318504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Феррон М., Вей Дж., Йошизава Т., Дель Фатторе А., ДеПиньо Р.А., Тети А. и др. Передача сигналов инсулина в остеобластах объединяет ремоделирование костей и энергетический метаболизм. Cell (2010) 142: 296–308. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Фулзеле К., Загадка RC, DiGiro

.

Гормон, стимулирующий щитовидную железу | Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Альтернативные названия тиреотропного гормона

ТШ; тиреотропин, тиреотрофин

Что такое тиреотропный гормон?

Гормон, стимулирующий щитовидную железу, вырабатывается и попадает в кровоток гипофизом. Он контролирует производство гормонов щитовидной железы, тироксина и трийодтиронина, щитовидной железой, связываясь с рецепторами, расположенными на клетках щитовидной железы.Тироксин и трийодтиронин необходимы для поддержания скорости обмена веществ в организме, работы сердца и пищеварения, контроля мышц, развития мозга и поддержания костей.

Как контролируется тиреотропный гормон?

Когда тиреотропный гормон связывается с рецептором на клетках щитовидной железы, это заставляет эти клетки производить тироксин и трийодтиронин и выпускать их в кровоток. Эти гормоны негативно влияют на гипофиз и останавливают выработку тиреотропного гормона, если уровни тироксина и трийодтиронина слишком высоки.Они также отключают производство гормона, называемого тиреотропин-рилизинг-гормоном. Этот гормон вырабатывается гипоталамусом, а также стимулирует выработку гипофиза гормоном, стимулирующим щитовидную железу.

Что произойдет, если у меня будет слишком много гормона, стимулирующего щитовидную железу?

Простой анализ крови позволяет определить уровень гормона, стимулирующего щитовидную железу, в кровотоке. Если у человека слишком много, это может указывать на то, что его щитовидная железа не вырабатывает достаточно гормона щитовидной железы, то есть у него недостаточная активность щитовидной железы или гипотиреоз.Люди с недостаточной активностью щитовидной железы часто чувствуют себя вялыми, прибавляют в весе и чувствуют холод. Их щитовидная железа может увеличиваться, вызывая зоб. Лечение - это прием лекарств в виде таблеток для нормализации уровня гормонов щитовидной железы. Это также снижает количество стимулирующего гормона щитовидной железы в обращении. Особенно важно, чтобы беременные женщины получали правильное количество гормона, стимулирующего щитовидную железу, и гормонов щитовидной железы, чтобы обеспечить здоровое развитие их детей.Гормон, стимулирующий щитовидную железу, является одним из гормонов, измеряемых у новорожденных. В редких случаях проблемы со стороны гипофиза или редкие генетические заболевания могут приводить к неадекватно высоким уровням тиреотропных гормонов и высоким уровням свободных гормонов щитовидной железы.

Что произойдет, если у меня слишком мало гормона, стимулирующего щитовидную железу?

Если у человека слишком мало гормона, стимулирующего щитовидную железу, наиболее вероятно, что его щитовидная железа вырабатывает слишком много гормона щитовидной железы, то есть у него сверхактивная щитовидная железа или гипертиреоз, который подавляет гормон, стимулирующий щитовидную железу.Люди с гиперактивной щитовидной железой имеют симптомы, противоположные тем, у которых есть гипотиреоз, то есть они теряют вес (несмотря на увеличение количества еды), чувствуют себя слишком горячими и могут испытывать учащенное сердцебиение или беспокойство. У них также может быть немного увеличенная щитовидная железа. Лечение - это лекарства в форме таблеток, которые снижают активность щитовидной железы и возвращают все уровни гормонов щитовидной железы в норму. В редких случаях проблемы с гипофизом могут также приводить к низкому уровню гормона, стимулирующего щитовидную железу, и низкому уровню свободных гормонов щитовидной железы.


Последний раз отзыв: март 2018


,

Смотрите также