Бюджетное общеобразовательное учреждение «Вышне-Должанская основная общеобразовательная школа»
 
Фотографии

Гормоны щитовидной железы у женщин таблица


таблица, недостаток гормон или повышенный уровень, лечение щитовидной железы

  • Беременность
    • Развитие плода по неделям
      • 1 триместр
        • Скрининг 1 триместр
        • 1-6 недели
          • 1 неделя
          • 2 неделя
          • 3 неделя
          • 4 неделя
          • 5 неделя
          • 6 неделя
        • 7-12 недели
          • 7 неделя
          • 8 неделя
          • 9 неделя
          • 10 неделя
          • 11 неделя
          • 12 неделя
      • 2 триместр
        • Скрининг 2 триместра
        • 13-18 недели
          • 13 неделя
          • 14 неделя
          • 15 неделя
          • 16 неделя
          • 17 неделя
          • 18 неделя
        • 19-24 недели
          • 19 неделя
          • 20 неделя
          • 21 неделя
          • 22 неделя
          • 23 неделя
          • 24 неделя
      • 3 триместр
        • Скрининг 3 триместра
        • 25-30 недели
          • 25 неделя
          • 26 неделя
          • 27 неделя
          • 28 неделя
          • 29 неделя
          • 30 неделя
        • 31-36 недели
          • 31 неделя
          • 32 неделя
          • 33 неделя
          • 34 неделя
          • 35 неделя
          • 36 неделя
        • 37-39 недели
          • 37 неделя
          • 38 неделя
          • 39 неделя
          • 37, 38, 39 недели у повторнородящих
    • Как определить беременность
    • Месячные и беременность
    • Вопросы и рекомендации по беременности
    • Выделения при беременности
    • Питание при беременности
    • Осложнения и боли при беременности
    • Прерывание беременности
  • Болезни
    • Грипп Мичиган
    • Рахит у грудничков
    • Кишечная колика
    • Пупочная грыжа
  • Инструкции
    • для детей
      • при ОРВИ
        • Виферон свечи
        • Ибуклин Юниор
        • Синупрет капли
      • при кашле
        • Аскорил сироп
        • Бромгексин таблетки
        • Пантогам сироп
        • Синекод
        • Саб симплекс
        • Эриспирус сироп
        • Эреспал сироп
      • при гриппе
        • Амоксиклав
        • Амиксин
        • Арбидол
        • Панавир
        • Ремантадин
        • Тамифлю
        • Циклоферон
      • жаропонижающие
        • Нурофен детский
        • Панадол сироп
        • Парацетамол сироп
        • Цефекон свечи
      • при болях
        • Плантекс (от коликов)
        • Смекта (от диареи)
        • Энтерол (для кишечника) для детей
        • Эспумизан беби (боли животика)
      • Другие заболевания
        • Вибуркол свечи (симптоматическое средство)
        • Зиннат суспензия (отиты и т.п.)
        • Изофра (риниты и синуситы)
        • Мирамистин (антисептик)
        • Отипакс (отит)
        • Сиалор (ЛОР-заболевания)
    • при беременности и лактации
      • при ОРВИ
        • Анальгин
        • Пиносол
        • Тизин
      • при кашле
        • Биопарокс
        • Гексорал спрей
        • Лизобакт
        • Либексин
        • Сироп Алтея
        • Стодаль
        • Фарингосепт
        • Цикловита
      • при гриппе
        • Арбидол
        • Ацикловир
        • Ремантадин
        • Тамифлю
      • жаропонижающие
        • Ибупрофен
      • при болях
        • Ибупрофен
        • Но-шпа
        • Пенталгин
        • Цитрамон
      • Другие заболевания
        • Клотримазол (грибок, инфекция половых органов)
        • Линдинет 20 (противозачаточное)
        • Мастодинон (нарушение менструации)
        • Норколут (гормональный препарат)
        • Полижинакс (противогрибковое)
        • Тироксин (при гипотиреозе)
        • Эстровэл (от женских заболеваний)
        • Ярина (противозачаточное)
    • для взрослых
      • при ОРВИ
        • Амиксин
        • Арбидол
        • Гриппферон
        • Интерферон
        • Кипферон свечи
        • Ротокан
        • Ремантадин
        • Синупрет
        • Тамифлю
      • при кашле
        • АЦЦ
        • Либексин
        • Ренгалин
        • Стоптуссин
        • Стодаль
      • при гриппе
        • Амиксин
        • Дибазол
        • Кагоцел
        • Лавомакс
        • Ремантадин
        • Флемоксин Солютаб
        • Цефтриаксон
      • жаропонижающие
        • Индометацин
        • Ибупрофен
        • Ринза
      • при болях
        • Колофорт (для пищеварительного тракта)
        • Кеторол
        • Мовалис (противовоспалительное)
        • Найз таблетки
        • Тримедат (для кишечника)
      • Невролгии, ЦНС, головной мозг
        • Аспаркам
        • Актовегин
        • Комбилипен
        • Нейромультивит
        • Циннаризин
      • Другие заболевания
        • Адвантан (дерматологические заболевания)
        • Азитромицин (ЛОР-заболевания)
        • Диазолин (от аллергии)
        • Лоратадин (при аллергии)
        • Овесол (для печени)
        • Эссенциале форте Н (для печени)
        • Полидекса (ЛОР-заболевания)
        • Клотримазол (грибок, инфекция половых органов)
        • Циклоферон (инфекционные, бактериальные, грибковые заболевания)
  • Грудное вскармливание
    • Питание при ГВ
    • Кормление грудью
    • Таблетки при ГВ
    • Болезни при ГВ
    • Прикорм грудничка
    • Вопросы и рекомендации
  • Калькуляторы
    • Калькулятор ХГЧ
    • Спермограмма: расшифровка результата
    • Календарь овуляции для зачатия
    • Срок беременности по неделям и дням
    • Дата родов по месячным, дате зачатия
    • Календарь беременности по неделям
    • Рассчитать пол ребенка
    • Калькулятор роста и веса ребенка

Поиск

  • Инструкции по применению (по алфавиту):
  • А
  • Б
  • В
  • Г
  • Д
  • Ж
  • З
  • И
  • Й
  • К
  • Л
  • М
  • Н
  • О
  • П
  • Р
  • С
  • Т
  • У
  • Ф
  • Х
  • Ц
  • Э
  • 0-9
  • Беременность
    • Развитие плода по неделям
      • 1 триместр
        • Скрининг 1 триместр
        • 1-6 недели
          • 1 неделя
          • 2 неделя
          • 3 неделя
          • 4 неделя
          • 5 неделя
          • 6 неделя
        • 7-12 недели
          • 7 неделя
          • 8 неделя
          • 9 неделя
          • 10 неделя
          • 11 неделя
          • 12 неделя
      • 2 триместр
        • Скрининг 2 триместра
        • 13-18 недели
          • 13 неделя
          • 14 неделя
          • 15 неделя
          • 16 неделя
          • 17 неделя
          • 18 неделя
        • 19-24 недели
          • 19 неделя
          • 20 неделя
          • 21 неделя
          • 22 неделя
          • 23 неделя
          • 24 неделя
      • 3 триместр
        • Скрининг 3 триместра
        • 25-30 недели
          • 25 неделя
          • 26 неделя
          • 27 неделя
          • 28 неделя
          • 29 неделя
          • 30 неделя
        • 31-36 недели
          • 31 неделя
          • 32 неделя
          • 33 неделя
          • 34 неделя
          • 35 неделя
          • 36 неделя
        • 37-39 недели
          • 37 неделя
          • 38 неделя
          • 39 неделя
          • 37, 38, 39 недели у повторнородящих
    • Как определить беременность
    • Месячные и беременность
    • Вопросы и рекомендации по беременности
    • Выделения при беременности
    • Питание при беременности
    • Осложнения и боли при беременности
    • Прерывание беременности
  • Болезни
    • Грипп Мичиган
    • Рахит у грудничков
    • Кишечная колика
    • Пупочная грыжа
  • Инструкции
    • для детей
      • при ОРВИ
        • Виферон свечи
        • Ибуклин Юниор
        • Синупрет капли
      • при кашле
        • Аскорил сироп
        • Бромгексин таблетки
        • Пантогам сироп
        • Синекод
        • Саб симплекс
        • Эриспирус сироп
        • Эреспал сироп
      • при гриппе
        • Амоксиклав
        • Амиксин
        • Арбидол
        • Панавир
        • Ремантадин
        • Тамифлю
        • Циклоферон
      • жаропонижающие
        • Нурофен детский
        • Панадол сироп
        • Парацетамол сироп
        • Цефекон свечи
      • при болях
        • Плантекс (от коликов)
        • Смекта (от диареи)
        • Энтерол (для кишечника) для детей
        • Эспумизан беби (боли животика)
      • Другие заболевания
        • Вибуркол свечи (симптоматическое средство)
        • Зиннат суспензия (отиты и т.п.)
        • Изофра (риниты и синуситы)
        • Мирамистин (антисептик)
        • Отипакс (отит)
        • Сиалор (ЛОР-заболевания)
    • при беременности и лактации
      • при ОРВИ
        • Анальгин
        • Пиносол
        • Тизин
      • при кашле
        • Биопарокс
        • Гексорал спрей
        • Лизобакт
        • Либексин
        • Сироп Алтея
        • Стодаль
        • Фарингосепт
        • Цикловита
      • при гриппе
        • Арбидол
        • Ацикловир
        • Ремантадин
        • Тамифлю
      • жаропонижающие
        • Ибупрофен
      • при болях
        • Ибупрофен
        • Но-шпа
        • Пенталгин
        • Цитрамон
      • Другие заболевания
        • Клотримазол (грибок, инфекция половых органов)
        • Линдинет 20 (противозачаточное)
        • Мастодинон (нарушение менструации)
        • Норколут (гормональный препарат)
        • Полижинакс (противогрибковое)
        • Тироксин (при гипотиреозе)
        • Эстровэл (от женских заболеваний)
        • Ярина (противозачаточное)
    • для взрослых
      • при ОРВИ
        • Амиксин
        • Арбидол
        • Гриппферон
        • Интерферон
        • Кипферон свечи
        • Ротокан
        • Ремантадин
        • Синупрет
        • Тамифлю
      • при кашле
        • АЦЦ
        • Либексин
        • Ренгалин
        • Стоптуссин
        • Стодаль
      • при гриппе
        • Амиксин
        • Дибазол
        • Кагоцел
        • Лавомакс
        • Ремантадин
        • Флемоксин Солютаб
        • Цефтриаксон
      • жаропонижающие
        • Индометацин
        • Ибупрофен
        • Ринза
      • при болях
        • Колофорт (для пищеварительного тракта)
        • Кеторол
        • Мовалис (противовоспалительное)
        • Найз таблетки
        • Тримедат (для кишечника)
      • Невролгии, ЦНС, головной мозг
        • Аспаркам
        • Актовегин
        • Комбилипен
        • Нейромультивит
        • Циннаризин

границ | Расширение роли тиреотропного гормона в физиологии скелета

Введение

Скелет выполняет широкий спектр функций, в том числе структурную поддержку / защиту, передвижение и минеральный гомеостаз. Кроме того, растущая роль кости как эндокринной единицы быстро набирает обороты, поскольку кость секретирует различные гормоны, такие как остеокальцин, остеопротегерин, фактор ингибирования остеокластогенеза, склеростин и фактор роста фибробластов 23 (1), и это недавно также стало показано как источник вариантной формы субъединицы TSH-β (2–4).Кость образуется в результате внутримембранного оссификации фиброзных оболочек и в результате эндохондриальной оссификации гиалинового хряща во время внутриутробного развития плода. Остеобласты и остеокласты, два основных типа клеток, обнаруженных в костях, происходят из уникальных клеточных линий. Остеобласты дифференцируются от мезенхимального клона, тогда как остеокласты происходят от клона гемопоэтических стволовых клеток. Тесный баланс в их активности во время ремоделирования кости между индуцирующим остеобластами отложением кости и индуцируемой остеокластами резорбцией кости, по-видимому, имеет решающее значение для точного созревания и сохранения целостности кости.Однако костный скелет может быть структурно и функционально изменен различными заболеваниями, лекарствами и экстраскелетными гормонами, факторами роста и цитокинами, а также механическими силами (1).

Давно известно, что сверхактивная щитовидная железа связана со значительной потерей костной массы (5). Остеопороз наблюдается при многих явных состояниях гипертиреоза, чаще всего при болезни Грейвса и токсическом многоузловом зобе (6–9). Кроме того, известно, что чрезмерная заместительная терапия гормонами щитовидной железы у женщин в постменопаузе способствует потере костной массы (10).Следовательно, метаболизм кости увеличивается, а масса кости уменьшается, когда уровни гормонов щитовидной железы высоки, а уровни ТТГ низкие, и такие изменения в костях также можно увидеть на животных моделях (5, 11). В этих условиях, при которых происходит разрушение костной ткани, уровни ТТГ в сыворотке крови падают до незначительных концентраций, но гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) могут варьироваться от высоких до нормальных, что свидетельствует о роли ТТГ или других агонистов рецепторов ТТГ в предотвращении потери костной массы. , В этом обзоре подчеркивается роль ТТГ, TSH-βv и малых молекул в биологии скелета.

Гипоталамо-гипофизарная ось

Тиротропин-высвобождающий гормон (TRH), также известный как тиролиберин, был впервые выделен Шалли и Гийемином в 1969 году (12, 13). ТРГ синтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и регулирует как синтез, так и высвобождение ТТГ из передней доли гипофиза (14). Производство субъединицы ТТГ-β в гипофизе регулируется как CREB-связывающими факторами транскрипции, так и гипофизарно-специфическим фактором транскрипции-1 (14), в то время как уровни тироидных гормонов (Т4 и Т3) сохраняются петлей отрицательной обратной связи ( Фигура 1).ТТГ, в свою очередь, действует через рецептор тиреотропного гормона (TSHR), индуцируя синтез и высвобождение Т4 и меньшего количества Т3, при этом дополнительный Т3 образуется в результате периферического дейодирования (15). Кроме того, гормоны щитовидной железы затем действуют через рецепторы гормонов щитовидной железы (TR), подавляя синтез и секрецию TRH и TSH. Таким образом, когда гормоны щитовидной железы высоки, уровень ТТГ низкий.

Рисунок 1 . Ось гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа – кость.Этот упрощенный рисунок иллюстрирует взаимодействие гормона гипофиза, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов Т3 и Т4 с костью. Изображена петля отрицательной обратной связи с истоком в щитовидной железе и проекциями в гипофиз и гипоталамус. Такая петля поддерживает уровни гормонов Т3 и Т4. Роль ТТГ в костях ограничивается догмой о том, что ТТГ выполняет функции исключительно в щитовидной железе. Однако за последние несколько десятилетий было показано, что ТТГ оказывает физиологическое действие как на остеобласты, так и на остеокласты.

Структура и функция молекулы ТТГ

Тиреотропный гормон (ТТГ) и фолликулостимулирующий гормон, наряду с хорионическим гонадотропином (ХГЧ) и лютеинизирующим гормоном, являются гетеродимерными белками, которые имеют общую α-цепь и уникальные β-цепи, которые придают гормоноспецифичность. Субъединицы ТТГ-β как мыши, так и человека обладают значительной гомологией (16, 17). У этих видов ТТГ-β содержит 138 аминокислот, 20 из которых представляют собой сигнальный пептид, а остальные 118 - зрелый белок.Обычная α-цепь состоит из 92 аминокислот. Ген α-субъединицы демонстрирует общий паттерн экспрессии по сравнению с экспрессией гена субъединицы TSH-β, которая ограничена передней долей гипофиза. Хотя ТТГ-α и ТТГ-β транскрибируются с разных генов, обычно считается, что молекулярное взаимодействие α-субъединицы и субъединицы TSH-β придает молекуле специфичность (18). TSH взаимодействует с TSHR, связанным с G-белком (19, 20), контролируя функцию щитовидной железы, а также обладает экстратироидной активностью через экспрессию TSHR в различных сайтах (21).Здесь важно то, что гипофизарный ТТГ, как было показано, является остеопротекторным in vitro и in vivo за счет активации остеобластов и ингибирования остеокластов, и это будет рассмотрено далее.

Исследования на мышах

ясно показали, что существует остеопротекторная активность in vivo и , связанная с самим ТТГ, даже когда ТТГ гипофиза подавляется избыточным гормоном щитовидной железы (11). Эти данные указывают на то, что либо внутренняя, конститутивная активность самого TSHR способна обеспечивать защиту в отсутствие лиганда TSH, либо повышать вероятность наличия местного стимулятора TSHR для поддержания передачи сигналов TSHR в отсутствие гипофизарного TSH.Эта возможность побудила нас искать другую изоформу (ы) молекулы ТТГ в кости.

Новый вариант субъединицы TSH-β в гипофизе и костном мозге

Фактически, внегипофизарные источники ТТГ известны давно (22, 23). Следовательно, параллельно с эндокринной цепью гипофиз-щитовидная железа существуют дополнительные связанные с ТТГ цепи, которые функционируют за пределами щитовидной железы и задействуют иммунную систему, о чем свидетельствуют отчеты, которые показывают, что иммунные клетки способны вырабатывать ТТГ (22) и новый ТТГ. -βv продуцируется в клетках костного мозга; прежде всего макрофагами (2–4).

У мыши (рис. 2А), в отличие от человека (рис. 2В), кодирующая область ТТГ-β расположена в сегментах экзонов 4 и 5. У новой мыши вариант сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv) экзон 4 пропал, отсутствует. Ген ТТГ человека содержит три экзонных последовательности, но экзон-2 отсутствует в hTSH-βv. Молекулярный докинг и экспериментальные исследования показали, что TSH-β и TSH-βv способны связываться и передавать сигнал через TSHR (2, 3). Кроме того, исследования молекулярного докинга также показали, что аффинность связывания TSH-βv сравнима с нативной субъединицей TSH-β (2).Здесь имеет прямое отношение то, что было показано, что гипофиз мыши в дополнение к макрофагам также является источником этого нового варианта сплайсинга ТТГ-β (ТТГ-βv), который может сохранять свой биологический эффект (2–4).

Рисунок 2 . (A) Схематическое сравнение нативного TSH-β мыши и нового TSH-βv. Следует отметить отсутствие экзона IV в варианте сплайсинга, что приводит к меньшему пептиду 8 против 17 кДа для полной длины. Интронная область отмечена черным цветом.Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2). (B) Аналогичная схема, описывающая нативный человеческий TSH-β и новый ген TSH-βv [адаптировано из Baliram et al. (3)]. Авторские права (2013) Endocrinology и воспроизведены с разрешения Oxford University Press (2).

У человека ТТГ-β аналогичным образом экспрессируется преимущественно в тиреотрофах передней доли гипофиза. Но мы и другие ученые также наблюдали, как и у мышей, что TSH-βv экспрессируется в гипофизе человека, костном мозге человека и в макрофагах, происходящих из периферической крови человека (3, 24).Эти данные дополнительно подтверждают концепцию внегипофизарной TSH-подобной молекулы, которая может связываться с TSHR на остеобластах и ​​остеокластах, инициируя пролиферацию и дифференцировку. Однако полное значение этого вывода для биологии костей требует дальнейшего разъяснения.

TSHR и агонисты малых молекул

В последние годы малые молекулы получили распространение в качестве терапевтических возможностей для модуляции передачи сигналов TSHR (25). Помимо низкой стоимости производства, эти молекулы обладают биологическим преимуществом, заключающимся в том, что они легко пересекают плазматическую мембрану и связываются с аллостерическими участками рецептора.Их химическая природа делает их устойчивыми к протеолитическим ферментам и, следовательно, идеальными терапевтическими средствами. Сообщалось о нескольких мощных низкомолекулярных агонистах TSHR (26–28). Эти молекулы взаимодействуют с TSHR на различных полярных и неполярных остатках внутри гидрофобных карманов, созданных спиралями трансмембранных доменов рецептора, тем самым оказывая стимулирующий эффект, изменяя взаимодействие и движение этих спиралей (29, 30). Наша лаборатория сообщила о небольшой молекуле (MS-438) (28), которая, по-видимому, увеличивает образование остеобластов через сигнальный путь PKA (рисунок 3).Другие исследования также показали биологическое действие малых молекул на костные клетки, сверхэкспрессирующие TSHR (31), и сообщалось о двух антагонистах малых молекул TSHR, но с более низким сродством, чем они могут быть клинически полезными (27, 32).

Рисунок 3 . Небольшая молекула MS 438 усиливала экспрессию гена коллагена в клетках остеобластов человека. Клетки hFOB 1.19 трансформировали в остеобласты обработкой факторами остеогенной стимуляции / дифференцировки - 20 мкг бета-глицерофосфата, 50 мкг / мл аскорбиновой кислоты и 10 -7 М дексаметазона в обновленной среде каждые 3 дня вместе с или без 10 мкМ MS 438 и 10 мкМ ингибитора PKA (H 89).На 10 день культивирование прекращали и экспрессию генов анализировали с помощью количественной ПЦР, которая показывала усиленную экспрессию гена коллагена.

Экспрессия гена TSHR

Ген TSHR человека, клонированный в 1989 г. (19, 20), находится на хромосоме № 14q-31 и кодирует семь трансмембранных рецепторов, связанных с G-белками. TSHR - самый крупный из рецепторов гликопротеинов из-за его вставок из 8 и 50 аминокислот в эктодомен (остатки 38–45 и 317–367). TSHR описывается как рецептор, связанный с G-белком, с G αs и G αq в качестве первичных эффекторов и с конститутивной активностью, которая дополнительно усиливается TSH или путем стимуляции аутоантител TSHR (33).Минимальный 5'-промотор необходим для обеспечения тироид-специфической экспрессии и ауторегуляции цАМФ (34). Хорошо известно, что помимо сигнального каскада G αs cAMP / протеинкиназа A / ERK, TSH активирует сигнальные сети, связанные с G αq- AKT / протеинкиназой C / Ca 2+, преимущественно в высоких концентрациях (35). Хотя TSHR важен для роста и функции щитовидной железы, как обсуждалось ранее, он имеет разнообразный профиль экспрессии, включая, среди прочего, лимфоциты, макрофаги, жировую ткань, фибробласты, сердце и кости (21).

Влияние ТТГ на остеобласты

Клетки, связанные с остеобластами, такие как клетки выстилки костей, стромальные клетки, преостеобласты, остеопрогениторы, остеобласты и остеоциты, дифференцируются от мезенхимальных клеток. Эти клетки также могут окончательно дифференцироваться в фибробласты, хондроциты, миобласты и адипоциты (36). Клетки остеобластов выполняют различные функции, включая поддержку прикрепления мышц и служат резервуаром для таких минералов, как фосфор и кальций.Кроме того, остеоциты, происходящие из клеток линии остеобластов, продуцируют FGF 23 (37). Клетки линии остеобластов вносят вклад в нишу костного мозга (38), а также участвуют в действии инсулина (39, 40).

Формирование остеобластов требует ряда последовательных этапов, начиная с коммитирования клеток-предшественников, затем клеточной пролиферации и затем клеточной дифференцировки, которая отмечается образованием коллагена типа 1 и отложением матрикса. Как только кость сформирована, остеобласты дифференцируются в остеоциты (41).Впервые была продемонстрирована экспрессия TSHR в клетках линии остеобластов крысы UMR106 (42). Затем в последующих исследованиях экспрессия мРНК и белка TSHR наблюдалась в нормальных остеобластах (43–49).

Было обнаружено, что тиреотропный гормон индуцирует гены, участвующие в регуляции и дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге (50), и обработка остеобластов ТТГ in vitro в большинстве исследований было показано, что оказывает стимулирующее действие на дифференцировку остеобластов. и функция (31, 46, 47).Ингибирование мРНК белка 5, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности, с помощью ТТГ предполагает роль ТТГ в остеобластогенезе. С тех пор было показано, что ТТГ активирует передачу сигналов Wnt-5a при дифференцировке остеобластов (47). Сходным образом в культурах эмбриональных стволовых клеток ТТГ-стимулированная дифференцировка остеобластов через протеинкиназу С и неканонический путь Wnt-5a (47). Кроме того, ТТГ также стимулировал пролиферацию и дифференцировку, о чем свидетельствует усиление активности щелочной фосфатазы и увеличение экспрессии мРНК IGF-1 и IGF-2 (51).Недавно было показано, что ТТГ стимулирует аррестин 1, что приводит к активации внутриклеточных сигнальных молекул, таких как ERK, P38 MAPK и AKT (31).

Влияние ТТГ на остеокласты

Остеокласты - это терминально дифференцированные поликарионы, которые реабсорбируют костный матрикс и минералы. Они прикрепляются к кости через интегрин αVβ3, который взаимодействует с белками костного матрикса. Эти взаимодействия образуют цитоплазматические расширения с пальцевидными отростками, известными как взъерошенная граница. Эти границы увеличивают площадь поверхности при контакте с костью, и через них остеокласты выделяют соляную кислоту из кислых вакуолей.Кислота растворяет костный минерал, а также активирует кислотные гидролазы, такие как катепсин К, при разложении матрикса (52, 53).

Остеокласты дифференцируются за счет присоединения гемопоэтических стволовых клеток к миелоидному клону и регулируются PU.1 вместе с факторами транскрипции, связанными с микроофтальмией (54). Кроме того, макрофаг CSF / CSF-1R стимулирует экспрессию RANK и приводит к фиксации предшественника остеокластов. Более того, RANK-лиганд (RANKL) необходим для образования, функции и выживания остеокластов (52).Более того, передача сигналов RANKL / RANK индуцирует ядерный фактор-κB (NF-κB) и ядерный фактор активированных цитоплазматических Т-клеток 1, что приводит к дифференцировке остеокластов (55).

Недавние исследования показали, что ТТГ снижает остеокластогенез, воздействуя на их рецептор, связанный с G-белком ТТГ (43, 56, 57). В исследованиях на животных у мышей, у которых отсутствует TSHR, наблюдался остеопороз из-за усиленного образования остеокластов (43). TNFα, который является членом семейства некроза опухолей, является хорошо установленным сигналом, который увеличивает остеокласты (58).Активатор рецептора для лиганда NFκB (RANKL) стимулирует экспрессию эндогенного TNFα, что необходимо для образования остеокластов. Кроме того, RANKL и смесь с IL1 и TNFα усиливают остеокластогенез (59). Более того, мы показали, что мыши с нулевым TSHR демонстрируют повышенную экспрессию TNFα в предшественниках остеокластов. Тот факт, что у этих мышей развивается остеопороз (43), предполагает, что избыточная продукция TNFα может играть важную роль в развитии этого состояния, поскольку было показано, что ТТГ напрямую подавляет транскрипцию TNFα, индуцированную обработкой IL1 или RANKL (59).

Влияние ТТГ на остеоциты

В отличие от остеобластов и остеокластов, остеоциты составляют 90–95% костных клеток и на протяжении десятилетий внедряются в костный матрикс. Остеоциты все чаще признаются в качестве основных организаторов костной активности, особенно с учетом того факта, что они секретируют гликопротеин из 190 аминокислот, который снижает образование кости, ингибируя дифференцировку терминальных остеобластов, одновременно способствуя апоптозу. Эти клетки также регулируют физиологию остеобластов, контролируя активность остеобластов и остеокластов во время ремоделирования кости.Окончательно дифференцированные остеобласты широко описываются как зрелые остеоциты.

Однако плохо известно, как остеобласт внедряется в костный матрикс, чтобы начать новую жизнь в качестве остеоцита, а также плохо изучены молекулярные и генетические механизмы, которые регулируют дифференцировку и созревание остеоцитов (60).

Остеоциты поселяются в лакунах в минерализованном матриксе и продвигают свои дендритные отростки через канальцы, образуя сеть, которая соединяется с клетками на поверхности кости и с кровеносными сосудами (61).

Локальные условия, такие как механические нагрузки и микроповреждения, стимулируют остеоциты высвобождать цитокины, хемотаксические сигналы или вызывать апоптоз. Увеличение механического напряжения стимулирует локальное образование кости за счет активности остеобластов, тогда как уменьшение микроповреждений приводит к резорбции кости, вызванной активностью остеокластов (60, 62, 63). Эти механосенсорные возможности остеоцитов позволяют им контролировать ремоделирование костей посредством регуляции остеокластов и остеобластов через путь RANKL / RANK и модуляцию передачи сигналов Wnt (60, 64).Воздействие ТТГ на остеоциты не изучалось.

Последствия для скелета у TSHR Knockout Mouse

Использование животных моделей в исследовании воздействия ТТГ на кости дало важные фундаментальные достижения. Животные модели гипотиреоидных мышей, такие как Snell Dwarf (65), cog-мышь (66) и hyt / hyt (67, 68), все сохранили экспрессию TSHR и лиганд-независимые конститутивные сигналы, передаваемые TSHR ( 69). Напротив, создание мышей TSHR-KO предоставило новый способ изучения передачи сигналов TSH, и это повлияло на TSHR в биологию костей (11, 43, 70).У этой мыши экзон-1 гена TSHR был заменен кассетой зеленого флуоресцентного белка (GFP). Гетерозиготы, гапло-недостаточные по ТТГ, были эутиреоидными и демонстрировали нормальный рост и нормальные уровни тиреоидного гормона и ТТГ. Напротив, гомозиготы (мыши TSHR-KO) демонстрировали ускоренный рост, низкие уровни гормонов щитовидной железы и очень высокие уровни TSH и требовали замены гормонов щитовидной железы для нормального роста и выживания. Тем не менее, у этих мышей щитовидная железа меньшего размера находилась в правильном положении.Исследование тироидных фолликулов TSHR-KO (рис. 4) показало экспрессию GFP в гетерозиготных и гомозиготных тироидных фолликулах, что указывает на то, что TSHR был удален, но фолликулы щитовидной железы, хотя и выглядели нормальными у гетерозиготных, были небольшими и небольшими в гомозиготных их образец был дезорганизован. Следовательно, мыши TSHR-KO показали врожденный гипотиреоз с неопределяемыми гормонами щитовидной железы и повышением уровня ТТГ в сыворотке.

Рисунок 4 . Гистологическое окрашивание рецептора тироид-стимулирующего гормона (TSHR) -KO щитовидной железы мыши.Окрашенные гематоксилином / эозином срезы щитовидной железы WT (A, C) и TSHR-KO (B, D) . Флуоресцентная визуализация экспрессии репортерного гена зеленого флуоресцентного белка гетерозиготных (E) и TSHR-KO (F) в щитовидной железе. Сканирующие электронные микрофотографии фолликулов щитовидной железы WT (G) и TSHR-KO (H) [увеличение: (A, B) 100; (C – F) 400; (G, H) 1500]. Обратите внимание на небольшие, но присутствующие клетки щитовидной железы у мышей TSHR-KO, которые использовались в ряде исследований, изучающих действие тиреотропного гормона на кости.Авторское право (2002) Национальная академия наук, США (71).

Было обнаружено, что необработанные мыши TSHR-KO имеют низкую минеральную плотность костной ткани (BMD), увеличивают образование костной ткани и резорбцию. Однако даже когда этим мышам вводили заместительную терапию гормоном щитовидной железы, они демонстрировали снижение МПК и толщину свода черепа (43). Гетерозиготы показали меньшее снижение МПК, затрагивая только некоторые части скелета. Не было изменений в толщине свода черепа, а также в резорбции или формировании кости.Эти данные показали, что передача сигналов ТТГ должна подавлять потерю костной ткани, и поэтому ТТГ был предложен в качестве активатора образования кости и ингибитора резорбции кости (43). Поскольку мышей TSHR-KO получают только щитовидную железу после отлучения (в возрасте около 21 дня) (43), они действительно остаются сильно гипотиреозными в критический период развития скелета, но явно не могут наверстать упущенное.

Воздействие ТТГ на нормальный скелет грызунов

Остеопороз, вызванный дефицитом TSHR у мышей TSHR / KO, является разновидностью высокообменных.Кроме того, когда ТТГ периодически вводили крысам с удаленными яичниками, он проявлял устойчивое антирезорбтивное действие in vivo и (46, 72). ТТГ увеличивал объем кости, число трабекул, толщину трабекул и уменьшал разделение трабекул (46). ТТГ также снижает количество остеокластов у этих крыс (46), что позволяет предположить, что лечение ТТГ способно восстановить вызванную овариэктомией потерю костной массы и прочность костей (72). Ингибирующее действие ТТГ на остеокласты сохранялось даже после прекращения терапии (72).Это продолжительное антирезорбтивное действие TSH имитировалось в клетках, которые генетически сверхэкспрессировали конститутивно активный лиганд-независимый TSHR (73). Кроме того, из-за потери функции у врожденных мутантных TSHR мышей с врожденным гипотиреозом активируется дифференцировка остеокластов, что подтверждает, что передача сигналов TSHR играет ключевую роль в регуляции ремоделирования костей (72).

Воздействие ТТГ на скелет человека

Как обсуждалось ранее, новые данные показали влияние гормонов гипофиза на скелет (43, 72, 74, 75).Например, хорошо известно, что подавленный гипертироидный уровень ТТГ коррелирует с низкой МПК (76), особенно у женщин в постменопаузе, и даже низкие нормальные уровни ТТГ демонстрируют такую ​​же взаимосвязь у пожилых людей (77) и повышенный риск переломов шейки бедра у эутиреоидных. женщины (77). Эти исследования также показывают, что продолжительность подавления ТТГ также была предиктором серьезных остеопоротических переломов. Однако другие (78) не смогли различить отдельные фармакологические эффекты гормонов щитовидной железы и ТТГ на метаболизм костной ткани, хотя ТТГ был обратно коррелирован с маркерами, указывающими на метаболизм костной ткани, и не связан с гормонами щитовидной железы.

Для людей существует немного больших наборов данных о физиологическом воздействии ТТГ на костную ткань. Однако введение рекомбинантного человеческого ТТГ регулирует уровни коллагена С-телопептидов типа 1 и щелочной фосфатазы без влияния на уровни остеопротегерина (79) или на рецепторный активатор уровня лиганда ядерного фактора-κB (80).

T3 Воздействие на скелет

Уровни тироидных гормонов имеют большое влияние на гомеостаз костей (81), и это было хорошо изучено в другом месте (5).Исследователи сосредоточили свое внимание на прямом воздействии активного гормона щитовидной железы (Т3) на костные клетки, через , семейство рецепторов гормонов щитовидной железы, которое индуцирует транскрипцию лиганд-зависимым образом (82). Остеобласты экспрессируют рецепторы тироидных гормонов (TR) (TRα1, TRα2 и TRβ1) и отвечают на T3 повышенной пролиферацией и экспрессией маркеров, специфичных для клонов, таких как щелочная фосфатаза, остеокальцин и коллаген. Интересно, что хотя остеокласты имеют TR, их ответ на T3, по-видимому, опосредуется в основном остеобластами, поскольку T3 индуцирует экспрессию остеобластами RANKL, ключевого остеокластогенного цитокина.Кроме того, мыши, у которых отсутствуют известные активные изоформы TR, имеют задержку роста и созревания костей, но не демонстрируют повышения МПК, как можно было бы предсказать, если бы Т3 был важным стимулом резорбции кости в эутироидном состоянии (83). Кроме того, Т4, прогормон Т3, подавлял высвобождение ТТГ гипофизом, но усиливал экспрессию ТТГβv в костном мозге (3) (Фиг.5А, В), указывая на попытку остеопротекции. Следовательно, наши наблюдения за усилением потери костной массы, вызванной Т4, при отсутствии TSHR соответствуют этим корреляционным данным (11).

Рисунок 5 . (A) Регулирование тироидным гормоном тиреотропного гормона (ТТГ) -βv в клетках костного мозга. Здесь клетки костного мозга мышей WT, которым подкожно вводили гранулы гормона Т4 в течение 21 дня, показали значительно повышенную экспрессию гена TSH-βv. Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3). (B) Регулирование тироидным гормоном мышиного ТТГ-βv в гипофизе. Ткань гипофиза мышей WT, которым вводили подкожные гранулы Т4 в течение 21 дня, показала супрессию как TSH-β дикого типа, так и TSH-βv.Это контрастирует с клетками костного мозга, показанными в (B) . Авторское право (2016) Endocrinology и воспроизведено с разрешения Oxford University Press (3).

Резюме и заключение

Тиреотропный гормон, ТТГ-β и ТТГ-βv продуцируются центральными нервными цепями в тиреотрофах гипофиза и негативно регулируются Т3, продуцируемым щитовидной железой. Однако в локальной периферической иммунной цепи только TSH-βv продуцируется макрофагами костного мозга и, по-видимому, положительно регулируется T3.Было показано, что интактный ТТГ оказывает анаболическое и остеопротекторное действие на кости, стимулируя дифференцировку остеобластов и ингибируя образование и выживание остеокластов. Поскольку TSHR широко распространен в костных клетках, продукция TSH-βv макрофагами свидетельствует в пользу локальной цепи TSH-TSHR, регулирующей физиологию костей. Доказательства важности таких влияний проявляются в большей потере костной массы, вызванной T4, в отсутствие передачи сигналов TSHR (Рисунок 6).

Рисунок 6 .Схема, показывающая совместные усилия гипофиза, щитовидной железы и макрофагов в местном микроокружении костного мозга в регулировании активности остеокластов и остеобластов посредством высвобождения тиреотропного гормона (ТТГ) -β и ТТГ-βv. SM 438 - это низкомолекулярный агонист рецептора тиреотропного гормона. Сплошные темные стрелки указывают на модулирующие эффекты TSH-β, TSH-βv и SM 438 на костные клетки, а пунктирные стрелки указывают на то, что такие эффекты все еще необходимо картировать.

Авторские взносы

RB, RL, MZ и TF внесли свой вклад в дизайн, рисунки и написание этой рукописи.

Заявление о конфликте интересов

TD входит в совет директоров компании Kronus Inc., Star, ID, США. Остальным авторам раскрывать нечего.

Рецензент IR и редактор отдела заявили о своей общей принадлежности.

Благодарности

Авторы благодарны за поддержку докторов наук. Ришенг Ма и Сайед Моршед в лаборатории Дэвиса и доктора. Сунь Ли и Тони Юэн в лаборатории Заиди.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами NIH: DK069713 и наградой за заслуги перед ветеранами.

Список литературы

2. Балирам Р., Чоу А., Хубер А. К., Коллиер Л., Али М. Р., Моршед С. А. и др. Щитовидная железа и кость: вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов, увеличивает остеобластогенез у мышей. Эндокринология (2013) 154: 4919–26. DOI: 10.1210 / en.2012-2234

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Балирам Р., Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Т3 регулирует вариант сплайсинга ТТГ-бета, полученный из макрофагов человека: значение для биологии костей человека. Эндокринология (2016) 157: 3658–67. DOI: 10.1210 / en.2015-1974

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Винсент Б. Х., Монтуфар-Солис Д., Тенг Б. Б., Амендт Б. А., Шефер Дж., Кляйн-мл. Клетки костного мозга продуцируют новый вариант сплайсинга TSHbeta, который активируется в щитовидной железе после системной вирусной инфекции. Genes Immun (2009) 10: 18–26. DOI: 10.1038 / gene.2008.69

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Де Менис Э, Да Рин Г, Ройтер I, Леговини П, Фосколо Г, Конте Н.Обмен костной ткани при явном и субклиническом гипертиреозе из-за автономной аденомы щитовидной железы. Horm Res (1992) 37: 217–20. DOI: 10.1159 / 000182315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Кисакол Г., Кайя А., Гонен С., Тунк Р. Костный и кальциевый метаболизм при субклиническом аутоиммунном гипертиреозе и гипотиреозе. Endocr J (2003) 50: 657–61. DOI: 10.1507 / endocrj.50.657

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Foldes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krasznai I, Horvath C. Минеральная плотность костной ткани у пациентов с эндогенным субклиническим гипертиреозом: является ли этот тиреоидный статус фактором риска развития остеопороза? Clin Endocrinol (Oxf) (1993) 39: 521-7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1993.tb02403.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гурлек А., Гедик О. Влияние эндогенного субклинического гипертиреоза на метаболизм и минеральную плотность костной ткани у женщин в пременопаузе. Thyroid (1999) 9: 539–43. DOI: 10.1089 / th.1999.9.539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Балирам Р., Сан Л., Цао Дж., Ли Дж., Латиф Р., Хубер А. К. и др. Связанный с гипертиреозом остеопороз усугубляется потерей передачи сигналов ТТГ. Дж. Клин Инвест (2012) 122: 3737–41. DOI: 10.1172 / JCI63948

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Болер Дж., Энцманн Ф., Фолкерс К., Бауэрс С.Ю., Шалли А.В.Идентичность химических и гормональных свойств рилизинг-гормона тиреотропина и амида пироглутамил-гистидил-пролина. Biochem Biophys Res Commun (1969) 37: 705–10. DOI: 10,1016 / 0006-291X (69) 90868-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Бургус Р., Данн Т.Ф., Дезидерио Д., Гийемин Р. [Молекулярная структура гипоталамического гипофизиотропного фактора TRF овечьего происхождения: масс-спектрометрическая демонстрация последовательности PCA-His-Pro-Nh3]. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D (1969) 269: 1870–3.

Google Scholar

14. Хашимото К., Зангер К., Холленберг А.Н., Коэн Л.Е., Радовик С., Ф. Вондисфорд. Белок, связывающий элемент ответа цАМФ, опосредует передачу сигналов тиреотропин-рилизинг-гормона генам субъединиц тиреотропина. J Biol Chem (2000) 275: 33365–72. DOI: 10.1074 / jbc.M006819200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Шкудлински М.В., Фремонт В., Ронин С., Вайнтрауб Б.Д. Взаимосвязь структуры и функции рецептора тиреотропного гормона и рецептора тиреотропного гормона. Physiol Rev (2002) 82: 473–502. DOI: 10.1152 / Physrev.00031.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Гордон Д.Ф., Вуд WM, Риджуэй ЕС. Организация и нуклеотидная последовательность гена, кодирующего бета-субъединицу тиреотропина мыши. ДНК (1988) 7: 17–26. DOI: 10.1089 / dna.1988.7.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Шупник М.А., Риджуэй Е.С., Чин В.В. Молекулярная биология тиреотропина. Endocr Rev (1989) 10: 459–75. DOI: 10.1210 / edrv-10-4-459

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Vassart G, Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocr Rev (1992) 13: 596–611. DOI: 10.1210 / edrv-13-3-596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Нагаяма Ю., Кауфман К.Д., Сето П., Рапопорт Б. Молекулярное клонирование, последовательность и функциональная экспрессия кДНК для рецептора тиреотропина человека. Biochem Biophys Res Commun (1989) 165: 1184–90. DOI: 10,1016 / 0006-291X (89) 92727-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Смит Е.М., Фан М., Крюгер Т.Э., Коппенхейвер Д.Х., Блэлок Дж. Э. Производство иммунореактивного тиреотропина лимфоцитами человека. Proc Natl Acad Sci U S. A (1983) 80: 6010–3. DOI: 10.1073 / pnas.80.19.6010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Schaefer JS, Klein JR. Новая изоформа бета-субъединицы тиреотропного гормона в гипофизе человека, лейкоцитах периферической крови и щитовидной железы. Gen Comp Endocrinol (2009) 162: 241–4. DOI: 10.1016 / j.ygcen.2009.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Дэвис Т.Ф., Латиф Р. Нацеленность на рецептор тиреотропного гормона с помощью низкомолекулярных лигандов и антител. Мнение экспертов Ther Targets (2015) 19: 835–47. DOI: 10.1517 / 14728222.2015.1018181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Jaschke H, Neumann S, Moore S, Thomas CJ, Colson AO, Costanzi S, et al.Низкомолекулярный агонист передает сигнал путем связывания с трансмембранным доменом рецептора тиреотропного гормона (TSHR) и рецептора лютеинизирующего гормона / хорионического гонадотропина (LHCGR). J Biol Chem (2006) 281: 9841–4. DOI: 10.1074 / jbc.C600014200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Нойманн С., Хуанг В., Титус С., Краузе Г., Кляйнау Г., Альберобелло А.Т. и др. Низкомолекулярные агонисты рецептора тиреотропина стимулируют функцию щитовидной железы в тироцитах человека и мышей. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106: 12471–6. DOI: 10.1073 / pnas.0904506106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Kleinau G, Haas AK, Neumann S, Worth CL, Hoyer I., Furkert J, et al. Аминокислоты, чувствительные к передаче сигналов, окружают сайт связывания аллостерического лиганда рецептора тиреотропина. FASEB J (2010) 24: 2347–54. DOI: 10.1096 / fj.09-149146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Cantley AM, Welsch M, Ambesi-Impiombato A, Sanchez-Martin M, Kim MY, Bauer A и др. Небольшая молекула, которая изменяет резистентность к дексаметазону при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток (T-ALL). ACS Med Chem Lett (2014) 5: 754–9. DOI: 10,1021 / мл500044 г

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Boutin A, Eliseeva E, Gershengorn MC, Neumann S. бета-аррестин-1 опосредует дифференцировку остеобластов, усиленную тиреотропином. FASEB J (2014) 28: 3446–55.DOI: 10.1096 / fj.14-251124

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Латиф Р., Моршед С.А., Заиди М., Дэвис Т.Ф. Рецептор тиреотропного гормона: влияние антител рецептора тироид-стимулирующего гормона и тиреотропного гормона на мультимеризацию, расщепление и передачу сигналов. Endocrinol Metab Clin North Am (2009) 38: 319–41, viii. DOI: 10.1016 / j.ecl.2009.01.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Икуяма С., Ниллер Х. Х., Шимура Х., Акамизу Т., Кон Л. Д..Характеристика 5’-фланкирующей области гена рецептора тиротропина крысы. Mol Endocrinol (1992) 6: 793–804. DOI: 10.1210 / исправление.6.5.1318504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Феррон М., Вей Дж., Йошизава Т., Дель Фатторе А., ДеПиньо Р.А., Тети А. и др. Передача сигналов инсулина в остеобластах объединяет ремоделирование костей и энергетический метаболизм. Cell (2010) 142: 296–308. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ, Cao X, Wan C, Chen D и др. Передача сигналов рецептора инсулина в остеобластах регулирует постнатальное приобретение костей и состав тела. Cell (2010) 142: 309–19. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Мартин Т.Дж., Sims NA, Ng KW. Регуляторные пути, раскрывающие новые подходы к разработке анаболических препаратов от остеопороза. Osteoporos Int (2008) 19: 1125–38. DOI: 10.1007 / s00198-008-0575-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Иноуэ М., Тавата М., Йокомори Н., Эндо Т., Оная Т. Экспрессия рецептора тиреотропина на клональных остеобластоподобных клетках остеосаркомы крысы. Thyroid (1998) 8: 1059–64. DOI: 10.1089 / th.1998.8.1059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Бассет Дж. Х., Уильямс А. Дж., Мерфи Е., Бойд А., Хауэлл П. Г., Суинхо Р. и др. Недостаток гормонов щитовидной железы, а не избыток тиреотропина, вызывает аномальное развитие скелета при гипотиреозе. Мол эндокринол (2008) 22: 501–12. DOI: 10.1210 / me.2007-0221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Бассет Дж. Х., ван дер Спек А., Логан Дж. Г., Гогакос А., Багчи-Чакраборти Дж., Мерфи Е. и др. Тиростимулин регулирует формирование остеобластической кости на раннем этапе развития скелета. Эндокринология (2015) 156: 3098–113. DOI: 10.1210 / en.2014-1943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Сампат Т.К., Симич П., Сендак Р., Драка Н., Боу А.Э., О’Брайен С. и др.Гормон, стимулирующий щитовидную железу, восстанавливает объем, микроархитектуру и прочность костей у старых крыс с удаленными яичниками. J Bone Miner Res (2007) 22: 849–59. DOI: 10.1359 / jbmr.070302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Балирам Р., Латиф Р., Берковиц Дж., Фрид С., Колайанни Дж., Сан Л. и др. Гормон, стимулирующий щитовидную железу, индуцирует Wnt-зависимую петлю прямой связи для остеобластогенеза в культурах эмбриональных стволовых клеток. Proc Natl Acad Sci U S. A (2011) 108: 16277–82.DOI: 10.1073 / pnas.1110286108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Цай Дж. А., Янсон А., Бухт Э, Киндмарк Х, Маркус С., Старк А. и др. Слабые доказательства рецепторов тиреотропина в первичных культурах остеобластоподобных клеток человека. Calcif Tissue Int (2004) 74: 486–91. DOI: 10.1007 / s00223-003-0108-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Моримура Т., Цунекава К., Касахара Т., Секи К., Огивара Т., Мори М. и др.Экспрессия йодтирониндейодиназы 2 типа в остеобластах человека стимулируется тиреотропином. Эндокринология (2005) 146: 2077–84. DOI: 10.1210 / en.2004-1432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Багриаджик Е.У., Яман М., Хазнедар Р., Сукак Г., Делибаси Т. Экспрессия генов, индуцированная ТТГ, включает регуляцию самообновления и связанных с дифференцировкой генов в мезенхимальных стволовых клетках, полученных из костного мозга человека. J Endocrinol (2012) 212: 169–78.DOI: 10.1530 / JOE-11-0404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Рамаджаям Г., Виннеш Р.С., Картикеян С., Кумар К.С., Картикеян Г.Д., Вени С. и др. Регулирование инсулиноподобных факторов роста и их связывающих белков тиреотропным гормоном в человеческих остеобластоподобных (SaOS2) клетках. Mol Cell Biochem (2012) 368: 77–88. DOI: 10.1007 / s11010-012-1345-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Сойса Н.С., Аллес Н., Аоки К., Охя К.Формирование и дифференциация остеокластов: обзор. J Med Dent Sci (2012) 59: 65–74.

PubMed Аннотация |

.

Причины, симптомы, лечение, диагностика и многое другое

Гипертиреоз - это заболевание щитовидной железы. Щитовидная железа - это небольшая железа в форме бабочки, расположенная в передней части шеи. Он производит тетрайодтиронин (Т4) и трийодтиронин (Т3) - два основных гормона, которые контролируют использование энергии клетками. Ваша щитовидная железа регулирует ваш метаболизм за счет выделения этих гормонов.

Гипертиреоз возникает, когда щитовидная железа вырабатывает слишком много T4, T3 или того и другого. Диагностика сверхактивной щитовидной железы и лечение основной причины могут облегчить симптомы и предотвратить осложнения.

Гипертиреоз может быть вызван множеством заболеваний. Болезнь Грейвса, аутоиммунное заболевание, является наиболее частой причиной гипертиреоза. Это заставляет антитела стимулировать выработку слишком большого количества гормона в щитовидной железе. Болезнь Грейвса чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Он имеет тенденцию передаваться в семьях, что предполагает генетическую связь. Вы должны сообщить своему врачу, если у ваших родственников было это заболевание.

Другие причины гипертиреоза включают:

  • избыток йода, ключевой ингредиент тиреоидита Т4 и Т3
  • или воспаление щитовидной железы, которое вызывает утечку Т4 и Т3 из железы
  • опухоли яичников или яичек
  • доброкачественные опухоли щитовидной железы или гипофиза
  • большие количества тетрайодтиронина, принимаемые вместе с пищевыми добавками или лекарствами

Высокое количество Т4, Т3 или обоих может вызвать чрезмерно высокий уровень метаболизма.Это называется гиперметаболическим состоянием. В гиперметаболическом состоянии у вас может наблюдаться учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление и тремор рук. Вы также можете сильно потеть и плохо переносить жару. Гипертиреоз может вызывать более частые испражнения, потерю веса и, у женщин, нерегулярные менструальные циклы.

Видно, что сама щитовидная железа может раздуться в зоб, который может быть как симметричным, так и односторонним. Ваши глаза также могут казаться довольно заметными, что является признаком экзофтальма, состояния, связанного с болезнью Грейвса.

К другим симптомам гипертиреоза относятся:

Следующие симптомы требуют немедленной медицинской помощи:

Гипертиреоз также может вызывать фибрилляцию предсердий, опасную аритмию, которая может привести к инсульту, а также застойной сердечной недостаточности.

Подробнее: Влияние фибрилляции предсердий на организм

Ваш первый шаг в диагностике - получить полную историю болезни и пройти физический осмотр. Это может выявить следующие общие признаки гипертиреоза:

  • потеря веса
  • учащенный пульс
  • повышенное артериальное давление
  • выпученные глаза
  • увеличенная щитовидная железа

Другие тесты могут быть выполнены для дальнейшей оценки вашего диагноза.К ним относятся:

Тест на холестерин

Вашему врачу может потребоваться проверить ваш уровень холестерина . Низкий уровень холестерина может быть признаком повышенной скорости обмена веществ, при которой ваше тело быстро сжигает холестерин.

T4, свободный T4, T3

Эти тесты определяют количество гормонов щитовидной железы (T4 и T3) в крови.

Тест уровня тиреотропного гормона

Тиреотропный гормон (ТТГ) - это гормон гипофиза, который стимулирует выработку гормонов щитовидной железой.Когда уровень гормонов щитовидной железы нормальный или высокий, ваш ТТГ должен быть ниже. Аномально низкий уровень ТТГ может быть первым признаком гипертиреоза.

Тест на триглицериды

Также можно проверить уровень триглицеридов. Как и низкий уровень холестерина, низкий уровень триглицеридов может быть признаком повышенной скорости метаболизма.

Сканирование и анализ щитовидной железы

Это позволяет врачу определить, является ли ваша щитовидная железа сверхактивной. В частности, он может выявить, вызывает ли гиперактивность вся щитовидная железа или только одна область железы.

Ультразвук

Ультразвук позволяет измерить размер всей щитовидной железы, а также любые образования в ней. Врачи также могут использовать ультразвук, чтобы определить, является ли образование твердым или кистозным.

КТ или МРТ

КТ или МРТ могут показать, присутствует ли опухоль гипофиза, вызывающая заболевание.

Лекарства

Антитиреоидные препараты, такие как метимазол (тапазол), останавливают выработку гормонов щитовидной железой. Это обычное лечение.

Радиоактивный йод

Радиоактивный йод содержится в более чем 70 процентах U.S. взрослые с гипертиреозом, по данным Американской тироидной ассоциации. Он эффективно разрушает клетки, вырабатывающие гормоны.

Общие побочные эффекты включают сухость во рту, сухость глаз, боль в горле и изменение вкуса. В течение короткого времени после лечения может потребоваться принять меры предосторожности, чтобы предотвратить распространение радиации на других.

Хирургия

Часть или вся ваша щитовидная железа может быть удалена хирургическим путем. Затем вам нужно будет принимать добавки с гормонами щитовидной железы, чтобы предотвратить гипотиреоз, который возникает, когда у вас недостаточно активная щитовидная железа, которая выделяет слишком мало гормонов.Кроме того, бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, могут помочь контролировать учащенный пульс, потоотделение, беспокойство и высокое кровяное давление. Большинство людей хорошо поддаются лечению.

Правильное питание с упором на кальций и натрий очень важно, особенно для предотвращения гипертиреоза. Вместе с врачом составьте рекомендации по правильному питанию, пищевым добавкам и упражнениям.

Гипертиреоз также может стать причиной ослабления и истончения костей, что может привести к остеопорозу.Прием добавок витамина D и кальция во время и после лечения может помочь укрепить ваши кости. Ваш врач может сказать вам, сколько витамина D и кальция нужно принимать каждый день. Узнайте больше о пользе для здоровья витамина D.

Ваш врач может направить вас к эндокринологу, который специализируется на лечении гормональных систем организма. Стресс или инфекции могут вызвать тиреоидный шторм. Тиреоидный шторм происходит, когда выделяется большое количество гормона щитовидной железы, что приводит к внезапному ухудшению симптомов.Лечение важно для предотвращения тиреотоксикоза, тиреотоксикоза и других осложнений.

Долгосрочная перспектива гипертиреоза зависит от его причины. Некоторые причины могут исчезнуть без лечения. Другие, например болезнь Грейвса, со временем ухудшаются без лечения. Осложнения болезни Грейвса могут быть опасными для жизни и влиять на качество вашей жизни в долгосрочной перспективе. Ранняя диагностика и лечение симптомов улучшают долгосрочные перспективы.

Q:

Почему мужчины реже, чем женщины, имеют проблемы с щитовидной железой?

A:

Как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа), так и гипотиреоз (недостаточная активность щитовидной железы) обычно возникают в результате аутоиммунной реакции.В то время как болезнь Грейвса обычно вызывает гипертиреоз, болезнь Хашимото обычно вызывает гипотиреоз. Оба болезненных процесса запускаются организмом, атакующим щитовидную железу.

Не совсем понятно, почему у мужчин меньше аутоиммунных заболеваний, чем у женщин. Исследователи подозревают, что это связано с различиями в иммунной системе. Было обнаружено, что у женщин более интенсивный иммунный ответ на вакцинацию, травмы и инфекции, чем у мужчин. Поэтому вполне вероятно, что эта высокоактивная иммунная система подвергает женщин риску еще большего количества заболеваний щитовидной железы.

Judi Marcin, MD Ответы отражают мнение наших медицинских экспертов. Весь контент носит исключительно информационный характер и не может рассматриваться как медицинский совет. .

Еще раз о гормонах щитовидной железы при шизофрении

Гормоны щитовидной железы имеют решающее значение в процессе развития и в мозге взрослого человека. Интересно, что колебания уровней гормонов щитовидной железы в разные периоды развития и на протяжении всей жизни могут влиять на проявление психических заболеваний и реакцию на лечение. Здесь мы рассматриваем исследования по оценке функции щитовидной железы при шизофрении, связывающие взаимосвязи между осью гипофиз-щитовидная железа и основными нейросигнальными системами, участвующими в патофизиологии шизофрении.К ним относятся серотонинергическая, дофаминергическая, глутаматергическая и ГАМКергическая сети, а также миелинизация и воспалительные процессы. Имеющиеся данные подтверждают, что дерегуляция гормонов щитовидной железы является обычным явлением при шизофрении и что влияние гомеостаза гормонов щитовидной железы на тонкую настройку важнейших сетей мозга требует дальнейших исследований.

1. Введение

В 1888 году в докладе комитета Лондонского клинического общества исследовалась связь гипотиреоза с психозом [1].Неудивительно, что, учитывая важную роль гормонов щитовидной железы в развитии мозга млекопитающих, влияние гормонов щитовидной железы (ТГ) на модуляцию аффективных заболеваний и поведения продолжает оставаться одним из направлений исследований в патофизиологии расстройств настроения [2–12]. Кроме того, исследования выявили модуляцию TH в важнейших системах нейромедиаторов мозга [12-15], включая дофаминергическую, серотонинергическую, глутаматергическую и ГАМКергическую сети [14, 16-20]. Как подробно описано в этой статье, неправильная регуляция этих путей, а также участие миелинизации и цитокинов имеет особое значение для мозга шизофреников [18, 21–23].

Шизофрения - одно из самых тяжелых психических расстройств с оценочной распространенностью 0,7–1,0% среди населения во всем мире. Он часто протекает хронически и изнуряюще, многие пациенты плохо реагируют на лекарства и страдают от частых и разрушительных рецидивов. Кроме того, это сопровождается большими социальными издержками в виде потери производительности и расходов, связанных с лечением [21]. Его основные характеристики включают когнитивные нарушения, бред, галлюцинации, изменение воли и эмоциональной реактивности, а также неорганизованное поведение.Теперь ясно, что неоднородность и сложность шизофрении проявляется как на клиническом, так и на этиологическом уровнях, и что это сложное расстройство возникает в результате взаимодействия ряда девиантных генетических черт и экологических «оскорблений», которые могут проявляться в пренатальном периоде. [21]. Четкое понимание молекулярного механизма (ов) шизофрении неуловимо, и биологический маркер не идентифицирован. Фактически, биомаркер может быть трудно найти, если заболевание является результатом тонкого дерегулирования в биологической сети, что влияет на психическое здоровье и поведение.В этом контексте модуляторы транскрипционной активности и их носители / рецепторы являются хорошими кандидатами для преодоления генетических и экологических детерминант шизофрении. Среди них TH [24].

Циркулирующие ТГ, прогормон тироксин (T 4 ) и активный метаболит 3,5,3'-трийодтиронин (T 3 ) представляют собой липофильные молекулы, переносимые белками плазмы или спинномозговой жидкости (CSF). Эти молекулы осуществляют свою функцию в основном через рецепторы щитовидной железы, которые связывают T 3 с высоким сродством, действуя как индуцируемые лигандом факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов, отвечающих за T 3 .Тем не менее, TH может также действовать посредством быстрых негеномных действий [25]. Выбор времени и адекватное количество действия TH имеет решающее значение для нормального развития нервной системы и созревания центральной нервной системы (ЦНС), а также для правильного функционирования мозга взрослого человека [6]. Учитывая их описанные роли, неудивительно, что можно рассмотреть связь между TH и психическим заболеванием [24, 26]. У взрослых колебания TH связаны с изменениями настроения, так что изменения уровня TH являются обычными для психиатрических пациентов любого возраста [27–34].Сообщения о клинических случаях показывают, что у людей с гипертиреозом могут проявляться психозы и депрессии [34–38]. Кроме того, распространенность клинического гипотиреоза у психиатрических больных колеблется от 0,5% до 8% [34, 38]. Фактически, пациенты с гипотиреозом или пациенты с гипотироксинемией демонстрируют ухудшение настроения, а также снижение мотивации и усиление депрессивных симптомов, так что распространенность депрессивных симптомов у людей с гипотиреозом приближается к 50% [34, 38]. В этом отношении исследования доказали влияние (корреляцию) колебаний TH при депрессии, включая связь между уровнями TH и депрессивным состоянием и исходом лечения и / или временем ответа на лечение [39–50].«Следует отметить, что TH кажется важным для улучшения настроения» способности антидепрессантов, поскольку около 50% устойчивых к лечению пациентов становятся восприимчивыми при совместном назначении TH. В частности, было признано, что введение T 3 ускоряет выздоровление [51, 52], хотя дополнительные супрафизиологические дозы T 4 оказались особенно эффективными у женщин с униполярным или биполярным заболеванием и невосприимчивыми к стандартным лекарствам [13]. Кроме того, в случаях тяжелого гипотиреоза сообщалось о деменции [34, 38].

В этой статье будут обобщены данные о циркулирующих уровнях TH в когортах больных шизофренией. Кроме того, мы исследуем взаимодействие между TH и основными биологическими сетями, вовлеченными в шизофрению.

2. Гормоны щитовидной железы и шизофрения: взаимосвязь с нейротрансмиттерными системами и нейронными сетями

Связь между TH и шизофренией уместна [24, 26, 53]. Фактически, несколько групп измерили уровни TH и другие параметры, связанные с щитовидной железой, у пациентов с шизофренией (госпитализированных и амбулаторных), сообщив о нескольких отклонениях.Сборник этих исследований представлен в Таблице 1. Для сбора представленных отчетов в базе данных PubMed был проведен поиск с использованием ключевых терминов, таких как «психическое заболевание», «шизофрения» и «гормоны щитовидной железы [уровни]» и / или обозначения. каждого гормона щитовидной железы в частности [общий и свободный тироксин (TT 4 и FT 4 ) и трийодтиронин (TT 3 и FT 3 ) и тиреотропный гормон (TSH)]. Впоследствии, для создания окончательного списка, на список, созданный PubMed, была сделана перекрестная ссылка на список, полученный из библиографии в статьях о шизофрении и / или психических заболеваниях и TH.На основании нашего анализа на сегодняшний день опубликовано 15 независимых исследований когорт человеческого населения, посвященных роли ТГ у больных шизофренией, с оценкой и / или измерением статуса ТГ [28, 33, 54–66]. Следует отметить, что до середины 1980-х недостатком было отсутствие высокочувствительных анализов для измерения TH, особенно для свободного TH. Тем не менее, в более ранних отчетах уже упоминались нарушения функции щитовидной железы у больных шизофренией и их семей, а также о сходстве психотических симптомов у людей с тяжелым гипо- и гипертиреозом и у больных шизофренией [67–69].


Анализ сыворотки Другие параметры
TT 4 FT 4 TT 3 FT 3 rT 3 TSH Антипероксидаза, таблетка или TBG Количество пациентов и контрольная группа Критерии диагностики

Нет существенной разницы между контрольной группой и контрольной группой.Уменьшается после лечения хлорпромазином, трифлуоперазином или клозапином. Нет существенной разницы между контрольной группой и группой без лекарств. Уменьшается после лечения хлорпромазином и клозапином 41 пациент без лекарств (в течение как минимум 3 недель) SZ женщины (28) и SZ мужчины (13); 24/41 пациентов (6 недель), случайная оценка, хлорпромазином (10), трифлуоперазином (9) или клозапином (5). Критерии Фейнера 1972 г. и BPRS
Примечания и выводы. FT4I рассчитано путем умножения захвата сывороточного T 4 и радиоактивного T 3 . Призывает к исследованию уровней ТГ в сыворотке до и после лечения нейролептиками (Rinieris et al., [54]).

Снижено 10 пациентов с острым заболеванием СЗ, 10 здоровых людей из контрольной группы
Примечания и выводы. Уровни пролактина и L-тироксина снизились у пациентов с СЗ, тогда как дофамин был повышен.Авторы заключают, что повышенная дофаминергическая активность влияет на секреторную функцию гипофиза и может привести к снижению ТТГ (Rao et al., [55]).

Базально в пределах нормы, после лечения в норме Базально в пределах нормы, после лечения в норме Через 14 ч, но не через 24 ч, выше после лечения, но в пределах нормы 25 мужчин безмедикаментозные пациенты с СЗ; обработанные (6w) хлорпромазином (14) или флуспириленом (11) Критерии Горама 1962 г. и DSM-III
Примечания и выводы. Значения пролактина выше (выше нормы) после лечения. Диагностика субклинического гипотиреоза у пациентов с СЗ, принимающих нейролептики. Более высокий базальный уровень ТТГ и усиленный ответ ТТГ на ТРГ по сравнению с предварительным лечением (Martinos et al., [56]).

75% параноидальный-SZ увеличился по сравнению с общим 4% изменением (уменьшением) в других группах 50% параноидальный-SZ увеличился по сравнению с общим 14% -ным изменением (уменьшением) в других группах 29 мужчин: 8 параноидальных SZ, 6 недифференцированных SZ, 7 биполярных и 8 большой депрессии (хронические или субхронические пациенты) SADS интервью
Примечания и выводы. Госпитализированных больных. Измерения при поступлении и каждые 2 недели после этого (в среднем 4 образца на пациента). Анализ вариативности внутри групп. Призывает к продольной оценке тенденций в отношении тироксина, даже когда уровни находятся в пределах нормального диапазона (Mason et al., [57]).

Общие уровни падения во время восстановления. Подгруппа с начальными низкими уровнями, которые увеличились до средних значений. Падение уровней при восстановлении. Подгруппа с начальными низкими уровнями, которые увеличились до средних значений. 80 мужчин: 6 недифференцированных-SZ, 9 параноидных-SZ, 18 шизоаффективных, 15 биполярных расстройств, 16 больших депрессивных, 9 посттравматических стрессовых расстройств, 7 других (хронических или субхронических) BPRS и DSM III
Примечания и выводы. Измерение TT 4 и FT 4 при поступлении и с интервалом в 2 недели. Указание на то, что наличие изменения в TT 4 и FT 4 , независимо от направления, кажется наиболее важным параметром в восстановлении.Нет разницы между диагностическими группами или методами лечения (Southwick et al., [58]).

Нет существенной разницы между наркотиками, которые не принимали, не принимали наркотики, и контролями Нет значительных различий между лекарствами, не принимавшими наркотики, и теми, кто их отменял; не принимавшие лекарственные препараты реже, чем контрольная группа Нет существенной разницы между не принимавшими лекарство, отменявшими лекарство и контрольной группой 23 пациента с СЗ, не принимавшими лекарств, 67 СЗ с 2-3-дневной отменой препарата, 67 СЗ с нейролептиками; 90 контролирует Критерии Шнайдера 1987
Примечания и выводы. Группы, ранее не принимавшие и отменявшие препараты, объединены из-за схожего уровня гормонов. Курильщиков снимают только с контроля. Уровень допамина повышен у пациентов с СЗ, не употребляющих наркотики, по сравнению с контрольной группой. Уровни норэпинефрина, адреналина и пролактина выше у пациентов, получавших нейролептики, по сравнению с пациентами без лекарств и контрольной группой. Согласен с гипотезой о гиперактивности дофаминергической активности при шизофрении (Rao et al., [
.

Смотрите также